La reutilización del fármaco huérfano nitisinona potencia el efecto de sorafenib para sensibilizar al CRC-MSS refractario a la inmunoterapia mediante la activación de STING inducida por el estrés metabólico.

El cáncer colorrectal con estabilidad microsatelital (MSS-CRC) sigue siendo, en general, resistente al bloqueo de los puntos de control inmunitario, lo que subraya la necesidad de estrategias que conviertan los tumores inmunológicamente "fríos" en estados susceptibles a la terapia. Aquí, identificamos la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPD), la enzima limitante de la velocidad en el catabolismo de la tirosina, como un modulador de la sensibilidad al sorafenib en MSS-CRC. La inhibición farmacológica de HPD mediante el fármaco huérfano aprobado por la FDA, nitisinona, actuó de forma sinérgica con sorafenib en organoides derivados de pacientes, cocultivos de células tumorales y PBMC humanos, y modelos ortotópicos inmunocompetentes. Mecánicamente, la nitisinona impone una estricta dependencia de la glutaminólisis, mientras que el sorafenib interrumpe la señalización cRaf-MEK-ERK para desencadenar la degradación proteasómica de cMYC y la represión transcripcional de GLS1, eliminando así la anaplerosis compensatoria de glutamina.

Este doble bloqueo metabólico crea una trampa letal sintética, provocando un colapso mitocondrial irreversible y la liberación de ADN mitocondrial (ADNmt), lo que activa la vía cGAS-STING e impulsa la infiltración intratumoral de células NK citotóxicas y células T CD8+. De manera crucial, las células ρ⁰ y los modelos deficientes en STING confirman que el daño mitocondrial es el "desencadenante" de la muerte celular y que STING es el "amplificador" de la inmunidad antitumoral. En las cohortes de MSS-CRC del TCGA, una firma metabólica doblemente baja de glutamina/tirosina se asoció con una supervivencia prolongada, una señalización cGAS-STING mejorada y características de tumores "calientes" desde el punto de vista inmunitario, hallazgos corroborados por análisis de ARN de una sola célula. Finalmente, la combinación triple de nitisinona, sorafenib y terapia anti-PD-1 logró una eficacia antitumoral superior con una tolerabilidad favorable in vivo.

En conjunto, nuestros hallazgos delinean un eje metabólico-mitocondrial-STING y respaldan la reutilización de la nitisinona como una prometedora estrategia traslacional para sensibilizar el MSS-CRC a la inmunoterapia.