Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) pueden reactivar la respuesta inmune e inducir una respuesta completa en el cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR) y alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).
Sin embargo, la mayoría de los CRC presentan fenotipos de reparación del desajuste competente e inestabilidad de microsatélites estable (pMMR/MSS) con una respuesta limitada a la inmunoterapia debido a la escasa infiltración de linfocitos T CD8+ intratumorales. Se ha informado que la senescencia celular implica la infiltración de células inmunitarias a través de un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).
Sin embargo, la relación entre la senescencia celular del CRC y la infiltración de linfocitos T CD8+ sigue sin estar clara. A través del análisis integrado de cohortes clínicas y datos transcripómicos en los subtipos de reparación del desajuste (MMR), identificamos la senescencia celular como una característica distintiva de los tumores dMMR, acompañada de una expresión elevada de KDM4A (demetilasas de lisina 4A). Clínicamente, la expresión alta de KDM4A y CDKN2A/p16 se correlacionó con un mejor pronóstico de los pacientes con CRC. Mecánicamente, KDM4A aumentó la expresión de AGT (angiotensinógeno) a través de la desmetilación de H3K9me3 y promovió la senescencia celular del CRC.
Mientras tanto, la senescencia impulsada por KDM4A suprimió el crecimiento tumoral y mejoró la infiltración de linfocitos T CD8+ intratumorales al mejorar la secreción asociada al SASP.
Además, AGT interrumpió la mitofagia basal mediada por PHB1 (prohibina 1), lo que desencadenó la acumulación de ADN mitocondrial (mtDNA) citoplasmático que activó la señalización CGAS-STING1 y mejoró la secreción de SASP. Crucialmente, la sobreexpresión de KDM4A potenció la eficacia anti-PDCD1/PD1 en el CRC MSI-H e invirtió la resistencia a la terapia en el CRC MSS.
En conclusión, establecimos un sistema de clasificación KDM4A-AGT-PHB1 (KAP) que predice de manera sólida la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con CRC pMMR. Abreviaturas: AGT: angiotensinógeno; BafA: bafilomicina A1; CCCP: carbonil cianuro 3-clorofenilhidrazona; CRC: cáncer colorrectal; CDKN1A/p21: inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1A; CDKN2A/p16: inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A; CHX: ciclohexamida; Co-IP: co-inmunoprecipitación; dMMR: deficiencia en la reparación del desajuste; EdU: 5-etinil-2'-desoxiuridina; GAPDH: gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; IL6: interleucina 6; IL8: interleucina 8; IHC: inmunohistoquímica; KDM4A: demetilasas de lisina 4A; mtDNA: ADN mitocondrial; MS: espectrometría de masas; NFKB/NF-B: factor nuclear kappa B; PHB1: prohibina 1; PHB2: prohibina 2; PINK1: quinasa inducida por PTEN 1; pMMR: reparación del desajuste competente; PRKN/parkin: ligasa de ubiquitina E3 de parkin RBR; SASP: fenotipo secretor asociado a la senescencia; SA-GLB1/ -gal: galactosidasa beta 1 asociada a la senescencia; TIMM23: translocasa de la membrana interna mitocondrial 23; TOMM20: translocasa de la membrana externa mitocondrial 20; TRIM21: dominio de unión a motivos triple 21; TUBB/beta-tubulina: tubulina beta clase I.
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