El sistema Xc- (SLC7A11/SLC3A2) mantiene el equilibrio redox al favorecer la síntesis de glutatión, previniendo así la peroxidación lipídica y la ferroptosis, y representa un prometedor objetivo terapéutico en el cáncer. En este estudio, revelamos que la deleción de un importante regulador epigenético, CBX3, aumentó significativamente los niveles intracelulares de ROS y de ROS lipídicos tras la inducción de la ferroptosis, particularmente bajo estimulación con IFN{gamma}, sensibilizando así a las células de CRC a la ferroptosis in vitro, utilizando células humanas de CRC, así como in vivo, utilizando tumores sincénicos MC38. El análisis de RNAseq con tumores sincénicos de ratón reveló una firma de estrés oxidativo de 11 genes que se redujo en los tumores Cbx3KO después del tratamiento combinado; su baja puntuación de expresión se correlacionó con una mejora de la supervivencia global en pacientes con CRC. Entre ellos, Slc7a11, Ptgs2 y Cth se identificaron como genes diana directos de CBX3.
Además, varios transportadores de aminoácidos funcionalmente acoplados al antiporter Xc-, como Slc3a2, Slc7a5, Slc1a5 y Slc6a9, disminuyeron significativamente en los tumores Cbx3KO bajo tratamiento con RSL3+IFN{gamma}. Mecánicamente, CBX3 se une directamente al promotor de Slc7a11 o Slc3a2 para mantener su expresión y el equilibrio redox, resistiendo así la ferroptosis en el CRC. La eliminación de CBX3 en las células de CRC alteró significativamente el reclutamiento de la ARN polimerasa II en el promotor de SLC7A11 o SLC3A2 y redujo la expresión de SLC7A11 y SLC3A2, un efecto que se exacerbó aún más bajo la estimulación con IFN{gamma}, pero que se restauró con la deleción de STAT1. En general, CBX3 protege al CRC del estrés oxidativo al mantener la integridad funcional del eje IFN{gamma}/STAT1/SLC7A11/SLC3A2, posicionando a CBX3 como un posible objetivo terapéutico para mejorar las terapias de ferroptosis en el CRC.
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