La inmunoterapia ha demostrado un papel en el panorama terapéutico de un subconjunto pequeño de pacientes con carcinoma colorrectal (CRC) que presentan un estado de inestabilidad microsatelital (MSI-H) debido a un sistema defectuoso de reparación de desparejas de ADN (dMMR). Las respuestas notables a los inhibidores de puntos de control inmune (ICIs) ahora se están probando en el entorno neoadyuvante en CRC localizado, donde el estado dMMR/MSI-H puede encontrarse hasta en un 15% de los pacientes, con resultados notables obtenidos en las pruebas NICHE2 y 3, entre otras.
Esta serie de casos tiene como objetivo reportar nuestra experiencia en un centro terciario y proporcionar un análisis completo de las posibles preguntas y desafíos a superar si los ICIs se establecen como estándar de atención en un entorno neoadyuvante, así como el potencial papel que podrían tener como terapia conversora no solo en CRC avanzado locorregional sino también en enfermedad oligometastásica.
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más común diagnosticado a nivel mundial y el segundo en términos de mortalidad relacionada con el cáncer. Aproximadamente el 20% de los pacientes presenta metástasis en el momento del diagnóstico, mientras que la mitad de los pacientes que inicialmente presentaban enfermedad localizada desarrollarán metástasis a lo largo de la enfermedad. La mayoría de estos pacientes recibirán tratamiento con fines paliativos, con una mediana de supervivencia global de 30 meses ([1]).
Durante varios años, el tratamiento estándar (SOC) para el CCR localmente avanzado irresecable u oligometastásico (resecable o potencialmente resecable) se ha basado en una combinación de quimioterapia basada en 5-fluorouracilo (5-FU) con o sin un anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) cuando RAS o BRAF presentaban mutaciones, o un agente anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), cuando estos se encontraban en estado silvestre (wild-type). Por lo tanto, en la actualidad, la detección de mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF, así como el déficit de proteínas de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) y la posterior prueba de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) son obligatorias para establecer no solo la mejor secuencia de tratamiento, sino también el pronóstico de la enfermedad. Dependiendo de la respuesta, se realizaba la cirugía después de varios ciclos, y se consideraba el mismo esquema de quimioterapia para completar un tratamiento de 6 meses entre la cirugía preoperatoria y la postoperatoria ([2]).
Sin embargo, como ocurrió con el CCR metastásico, este precepto puede cambiar cuando se identifica el estado dMMR/MSI-H, ya que este estado es un biomarcador fiable de respuesta a largo plazo a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) dirigidos a la proteína de muerte programada-1/ligando de la proteína de muerte programada-1 (PD-1/PD-L1) y al antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4); por lo tanto, el uso de ICIs se ha convertido en el SOC en este subgrupo de pacientes en el entorno de primera línea metastásico. El estado dMMR/MSI-H está presente en el 5-15% de todos los pacientes con CCR, con una mayor incidencia en el CCR en etapa temprana ([3]). Además, la identificación de tumores dMMR/MSI-H puede ayudar a determinar la necesidad de asesoramiento genético para el síndrome de Lynch (LS). Sin embargo, el 70-85% de estos tumores dMMR/MSI-H se forman de forma esporádica, principalmente por la hipermetilación del promotor de MLH1. Esto puede ocurrir simultáneamente con una mutación BRAF V600E y puede o no estar asociado con la pérdida de PMS2 ([4], [5]). Solo el 1 al 3% del CCR corresponde al LS, que está causado por una mutación en la línea germinal en los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2) o en la molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM), lo que provoca un silenciamiento epigenético de MSH2 ([5]).
La familia de proteínas MMR codificadas por los genes MMR supervisa la reparación de inserciones y deleciones que se forman durante la replicación del ADN, especialmente en las regiones de microsatélites del ADN, que consisten en secuencias repetidas de 1 a 6 nucleótidos ubicadas en todo el ADN, especialmente cerca de las regiones codificantes. Por lo tanto, la acumulación de errores en estas regiones conduce a la mencionada MSI-H, que se asocia con una mayor tasa de mutación que puede ser hasta 100 veces mayor (>12 mutaciones por 106 bases de ADN) que los tumores MMR competentes y con estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS-MSI-L; A (p.Met406Ile, rs61622928) y c.2343T>A (p.Ile781Asn)]. Por lo tanto, se establecieron dosis completas. Sin embargo, después del segundo ciclo, el paciente fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos debido a sepsis abdominal por tifilitis neutropénica junto con un tromboembolismo pulmonar bilateral agudo.
Después de varias semanas, fue dado de alta del hospital. Sin embargo, después de este episodio, se suspendió el tratamiento neoadyuvante y se optó por una hemicolectomía izquierda que tuvo lugar en diciembre de 2020, con un estadio patológico IIIB en la muestra quirúrgica (pT3pN1a [1/24]). La TC postquirúrgica no reveló más enfermedad, y se pudo realizar ablación por radiofrecuencia en las dos lesiones metastásicas hepáticas en febrero de 2021. Aunque se recomendó al paciente que continuara con la quimioterapia para completar 6 meses de tratamiento, se negó y comenzó el seguimiento.
En enero de 2023, apareció una lesión de 22 milímetros en el segmento II-III del hígado, que rompió la cápsula de Glisson e infiltró la pared abdominal en la TC. El paciente requirió tratamiento con opioides debido al dolor asociado con esa lesión. En la reunión de la MDT, se decidió iniciar un tratamiento sistémico debido a la extensión local de la lesión y reevaluar la posibilidad de cirugía.
Basándose en los resultados del ensayo KEYNOTE 016, aunque solo se administraron 2 ciclos de FOLFOX tres años antes, se inició pembrolizumab en febrero de 2023. La primera TC de reevaluación mostró una respuesta parcial notable, y se propuso al paciente la cirugía, pero se negó y prefirió continuar con la inmunoterapia. Sin embargo, después de ocho ciclos, la segunda TC de reevaluación mostró una respuesta aún mejor (Figura 3.2), y el paciente estuvo dispuesto a someterse a cirugía, que se realizó en octubre de 2023. Recibió tres ciclos adicionales antes de la cirugía.
Por lo tanto, la cirugía consistió en una segmentectomía laparoscópica, y el informe patológico no reveló focos tumorales residuales identificados macroscópicamente o microscópicamente, lo que es consistente con una respuesta patológica completa (pCR; ypT0) al tratamiento neoadyuvante (puntuación de Ryan modificada de 0).
Dado que no se ha evaluado en ensayos clínicos la administración de terapia adyuvante cuando se logra una pCR, el caso se discutió en la MDT y con el paciente, y se tomó la decisión mutua de no administrar terapia adyuvante y comenzar el seguimiento.
El panel de pruebas NGS realizado en la muestra quirúrgica reveló solo la mutación ya conocida en BRAF c.1799T>A p.V600E. Aunque no tenía antecedentes familiares que informar y estaba presente la mutación BRAF, se le realizó una prueba genética en células germinales con el hallazgo de una mutación patógena heterocigota p.G396D (también conocida como c.1187G>A) ubicada en el exón 13 codificante del gen MUTYH. Esta mutación está relacionada con una eficiencia significativamente reducida en la reparación del desajuste del ADN oxidativo, aunque no se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de colon, sino de cáncer de mama ([21]–[24]). No se realizó la hipermetilación del promotor de MLH1.
Caso clínico 1
Una mujer de 76 años con antecedentes médicos personales de hipertensión arterial (HTA), hipercolesterolemia y diabetes, fue remitida después de resultados positivos en una prueba de sangre oculta en heces. No se describió síndrome constitucional. En cuanto a los antecedentes familiares, informó de un hermano diagnosticado de cáncer de colon que falleció a los 60 años y una hermana diagnosticada de cáncer de ovario a los 66 años, que está viva. Una colonoscopia reveló una masa estenosante en la flexura hepática, y se realizaron biopsias que revelaron un adenocarcinoma dMMR (deficiencia de MLH-1 y MSH-2) poco diferenciado. El estudio molecular reveló un estado RAS/BRAF de tipo salvaje. Se observaron ganglios linfáticos adyacentes sospechosos, pero no se encontraron metástasis distantes en la TC de estadificación, y el antígeno carcinoembrionario (CEA) estaba dentro de los límites normales (A p.Val600Glu), sin otros factores impulsores concurrentes, y se encontró hipermetilación del promotor de MLH1 mediante PCR.
Caso clínico 3
Una mujer de 56 años con antecedentes personales de endometriosis, presentó un cuadro de estreñimiento leve y dolor abdominal de tres meses de duración. No refiere antecedentes familiares relevantes. Fuma activamente desde la pubertad, sin otros hábitos tóxicos que declarar. Acudió al servicio de urgencias debido a un episodio de dolor hipogástrico incontrolable y las pruebas de laboratorio revelaron niveles elevados de reactantes de fase aguda; por lo tanto, se realizó una TC abdominal-pélvica urgente para descartar un evento agudo, que reveló una neoplasia estenosante en el sigma con ganglios patológicos retroperitoneales e ilíacos, infiltración uterina y anexial, y ganglios hepáticos metastásicos sospechosos. Fue ingresada en el hospital para completar el diagnóstico. Una colonoscopia reveló una masa completamente estenosante (100%) en la unión sigmo-rectal, aunque no se observó obstrucción clínica. La biopsia reveló un adenocarcinoma con dMMR (deficiencia de MLH-1 y PMS-2) con un componente de células en anillo de sello, BRAF/RAS de tipo salvaje. El CEA estaba ligeramente elevado (5,1 ng/mL [valores de laboratorio: valor normal C (p.Cys29Arg, rs1801265), c.1218G>A (p.Met406Ile, rs61622928) y c.2343T>A (p.Ile781Asn)]. Por lo tanto, se establecieron dosis completas. Sin embargo, después del segundo ciclo, el paciente fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos debido a sepsis abdominal por tiflitide neutropénica junto con un tromboembolismo pulmonar bilateral agudo.
Después de varias semanas, fue dado de alta del hospital. Sin embargo, después de este episodio, se suspendió el tratamiento neoadyuvante y se optó por una hemicolectomía izquierda que tuvo lugar en diciembre de 2020, con un estadio patológico IIIB en la muestra quirúrgica (pT3pN1a [1/24]). La TC postquirúrgica no reveló más enfermedad, y se pudo realizar ablación por radiofrecuencia en las dos lesiones metastásicas hepáticas en febrero de 2021. Aunque se recomendó al paciente que continuara con la quimioterapia para completar 6 meses de tratamiento, se negó y comenzó el seguimiento.
En enero de 2023, apareció una lesión de 22 milímetros en el segmento II-III del hígado, que rompió la cápsula de Glisson e infiltró la pared abdominal en la TC. El paciente requirió tratamiento con opioides debido al dolor asociado con esa lesión. En la reunión de la MDT, se decidió iniciar el tratamiento sistémico debido a la extensión local de la lesión y reevaluar la posibilidad de cirugía.
Basándose en los resultados del ensayo KEYNOTE 016, aunque solo se administraron 2 ciclos de FOLFOX tres años antes, se inició el tratamiento con pembrolizumab en febrero de 2023. La primera TC de reevaluación mostró una respuesta parcial notable, y se propuso al paciente para la cirugía, pero se negó y prefirió continuar con la inmunoterapia. Sin embargo, después de ocho ciclos, la segunda TC de reevaluación mostró una respuesta aún mejor (Figura 3.2), y el paciente estuvo dispuesto a someterse a la cirugía, que se realizó en octubre de 2023. Recibió tres ciclos adicionales antes de la cirugía.
Por lo tanto, la cirugía consistió en una segmentectomía laparoscópica, y el informe patológico no reveló focos tumorales residuales identificados macroscópicamente o microscópicamente, lo que es consistente con una respuesta patológica completa (pCR; ypT0) al tratamiento neoadyuvante (puntuación de Ryan modificada de 0).
Dado que no se ha evaluado la administración de terapia adyuvante cuando se logra una pCR en ensayos clínicos, el caso se discutió en la MDT y con el paciente, con la decisión mutua de no administrar terapia adyuvante e iniciar el seguimiento.
El panel de pruebas NGS realizado en la muestra quirúrgica reveló solo la mutación ya conocida en BRAF c.1799T>A p.V600E. Aunque no tenía antecedentes familiares relevantes y la mutación BRAF estaba presente, se realizó una prueba genética en células germinales con el hallazgo de una mutación heterocigota p.G396D (también conocida como c.1187G>A) ubicada en el exón 13 codificante del gen MUTYH. Esta mutación está involucrada en una eficiencia significativamente reducida de la reparación del desajuste del ADN oxidativo, aunque no se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de colon, pero sí con el desarrollo de cáncer de mama ([21]–[24]). No se realizó la prueba de hipermetilación del promotor de MLH1.
Estado actual del conocimiento, desafíos y direcciones futuras: discusión
En la actualidad, la inmunoterapia es el tratamiento estándar para el CRC localmente avanzado irresecable y metastásico con dMMR/MSI-H; por un lado, pembrolizumab, un agente anti-PD-1, está aprobado en primera línea y en líneas posteriores debido a los resultados notables presentados en los ensayos KEYNOTE 177 y KEYNOTE 016 en comparación con la quimioterapia estándar ([13], [25], [26]). Además, nivolumab y la combinación de nivolumab más ipilimumab también están aprobados para los mismos escenarios que pembrolizumab debido a la eficacia demostrada en el ensayo clínico de fase III CHECKMATE 142 ([13], [27]).
El papel de la inmunoterapia en el entorno neoadyuvante del CRC con dMMR/MSI-H se consolidará pronto debido a los resultados notables presentados en estudios recientes: en el estudio de fase II NICHE2, los pacientes con CRC localmente avanzado fueron tratados con una dosis de ipilimumab y dos dosis de nivolumab y se sometieron a cirugía aproximadamente 6 semanas después de iniciar la terapia. Se informó una impresionante tasa de respuesta patológica mayor (mPR) del 95%, incluida una pCR del 67%, y la incorporación de la inmunoterapia como tratamiento estándar en el entorno neoadyuvante en estos tumores es cuestión de tiempo ([16]). El ensayo de fase II PICC randomizó a pacientes con CRC localmente avanzado con dMMR/MSI-H para recibir toripalimab, un anti-PD-1, con o sin celecoxib, durante seis ciclos antes de la resección quirúrgica, con un 88% de pCR en el grupo de celecoxib (frente al 65% en el grupo de monoterapia con toripalimab) ([19]). El papel de pembrolizumab en este entorno se ha evaluado en otro ensayo de fase II en el que los pacientes con tumores sólidos localizados irresecables o de alto riesgo de resección con dMMR/MSI-H, incluidos 27 CRC, fueron asignados aleatoriamente para recibir pembrolizumab durante 6 meses seguido de resección quirúrgica con la opción de continuar la terapia durante 1 año: se observó una pCR en el 79% de los tumores de CRC operados ([20]). Recientemente, se presentaron los resultados de NICHE-3, que mostraron resultados aún mejores en términos de pCR en el mismo entorno de pacientes: después de dos ciclos de nivolumab más relatlimab, todos los pacientes obtuvieron una respuesta, incluido el 89% de mPR y el 79% de pCR ([18]). El papel de dostarlimab, otro inhibidor del punto de control anti-PD-1, como tratamiento neoadyuvante en el cáncer colorrectal localmente avanzado también mostró una respuesta clínica completa (cCR) notable del 100%, lo que permitió a estos pacientes evitar la quimiorradioterapia y la cirugía, sin evidencia de recurrencia durante el seguimiento. Estos resultados se han confirmado en un estudio retrospectivo de 20 pacientes: se observó una cCR del 90% y se confirmó la pCR en todos los 11 pacientes que se sometieron a cirugía; los otros 7 pacientes optaron por una estrategia de observación, sin recurrencia local o a distancia observada en ninguno de los grupos ([28]). Es interesante destacar que ninguno de estos ensayos está evaluando el papel de la inmunoterapia como terapia de conversión en la enfermedad oligometastásica y los datos de los pacientes que podrían ser elegidos para la cirugía en los ensayos metastásicos publicados se censuraron. Los principales ensayos clínicos que investigan el papel de los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) en el entorno neoadyuvante y los resultados disponibles se resumen en la Tabla 2.
Sin embargo, estos estudios y los que están por venir plantean varias preguntas: la necesidad de utilizar inmunoterapia doble en lugar de monoterapia, incluso si es solo por un ciclo, puede ser uno de los aspectos a evaluar. Los efectos adversos de grado 3 o 4 solo se observaron en 3 (3 %) pacientes en el NICHE2 y en 1 (5 %) de los pacientes en el ensayo NICHE3. Curiosamente, en este último, 4 de los 19 pacientes incluidos experimentaron una endocrinopatía, incluyendo un hipertiroidismo de grado 3 y 3 hipofisitis con disfunción secundaria de las glándulas suprarrenales y/o tiroides, lo que requiere una suplementación de por vida. Además, puede aparecer un efecto adverso tardío, y la toxicidad de la terapia doble es notablemente mayor que la observada con la monoterapia. Sin embargo, la necesidad de respuesta puede ser el argumento utilizado para esta situación neoadyuvante irresecable ([27], [40]). En el escenario metastásico, el ensayo de fase III Checkmate 8HW (NCT04008030) compara la monoterapia (nivolumab) con la terapia doble (ipilimumab/nivolumab) ([41]), cuyos resultados podrían aportar información sobre este tema. Además, también se están probando diferentes dosis de nivolumab más ipilimumab en pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H en un ensayo de fase II para analizar la eficacia y la seguridad (NIPISAFE) ([42]). Por otro lado, varios ensayos están evaluando el porcentaje de mPR (respuesta parcial metabólica) que se logra con la monoterapia anti-PD-1 en el entorno neoadyuvante en pacientes con CRC localmente avanzado irresecable dMMR/MSI-H (Tabla 2).
Otra cuestión que debe abordarse es el número de ciclos necesarios: en el ensayo NICHE2, solo se utilizaron dos ciclos (uno combinado y uno de monoterapia) antes de la cirugía, mientras que otros ensayos proponen un número diferente de ciclos, un número indeterminado de ciclos durante un máximo de dos años o hasta que el tumor se vuelva resecable ([16], [29], [30]). El uso de otros biomarcadores dinámicos podría ser útil para determinar el número de ciclos o incluso la necesidad de terapia adyuvante después de la cirugía, como el ctDNA ([43]). Un ensayo de fase II está evaluando la utilidad de la carga mutacional tumoral (TMB) como biomarcador de respuesta a la inmunoterapia y si la TMB es alta (> 20 mutaciones por Mb) o media (> 5 mutaciones por Mb), se puede continuar con pembrolizumab como tratamiento neoadyuvante durante un máximo de tres ciclos y si la TMB es baja (≤ 5 mutaciones por Mb), el paciente puede prescindir del pembrolizumab y proceder a la cirugía ([39]). Curiosamente, ninguno de nuestros casos presentaba niveles elevados de CEA a pesar de la enfermedad localmente avanzada u oligometastásica, y, por lo tanto, los marcadores tumorales podrían no ser fiables para tomar decisiones o en el seguimiento de estos pacientes. Además, tampoco hubo correlación entre la evolución radiológica y las respuestas patológicas, incluso si se observaron respuestas notables, la masa seguía siendo visible; por lo tanto, si una estrategia de preservación de órganos se convierte en una opción en el futuro, las modalidades alternativas de re-estadiaje podrían ser superiores y deberían considerarse, como la PET-TC y/o una nueva colonoscopia para tomar biopsias ([44]).
Además, la necesidad de terapia adyuvante después de aplicar el tratamiento neoadyuvante también parece ser controvertida; ninguno de los pacientes del NICHE2 ha presentado recurrencia de la enfermedad hasta el momento. Sin embargo, esta cuestión podría ser más útil entre el 5 % de los pacientes que no lograron una mPR, sino que obtuvieron "solo" una respuesta parcial (4 %) o ninguna respuesta patológica (1 %) ([16]). En el ensayo KEYNOTE-177, los pacientes que podían ser candidatos a la cirugía fueron excluidos de los datos publicados y, por lo tanto, todavía no tenemos datos que respalden o refuten la terapia adyuvante en estos pacientes ([25]).
En pacientes previamente no tratados con cáncer colorrectal localmente avanzado dMMR/MSI-H en estadio II/III, el uso de dostarlimab, un ICI anti-PD-1, mostró una cCR (respuesta completa clínica) y se pudo evitar la cirugía, sin toxicidad relevante notificada (sin efectos adversos de grado 3 o 4) ([45]). Esta estrategia de preservación de órganos es otra cuestión que debe plantearse en el CRC localmente avanzado dMMR/MSI-H, ya que algunos pacientes podrían beneficiarse de evitar la cirugía y algunos ensayos de fase II están abordando esta estrategia, ya sea con monoterapia, como dostarlimab (NCT05239546) o utilizando un anticuerpo bispecífico PD-1/CTLA-4 (NCT05815290, NCT04556253) ([30], [32], [37]), con resultados recientes que respaldan esta estrategia tras el uso de pembrolizumab ([20]).
El papel del tratamiento neoadyuvante en la enfermedad oligometastásica, resecable o potencialmente resecable, tampoco se ha abordado en ensayos clínicos. El tratamiento estándar incluye quimioterapia basada en 5-FU con o sin anticuerpos monoclonales, dependiendo de la posibilidad de resección ([3]). Sin embargo, como hemos informado en nuestros tercer y cuarto casos clínicos, estos pacientes podrían beneficiarse del uso de ICI debido a las respuestas logradas y se requiere una mayor investigación para establecer su papel, ya sea como monoterapia o la necesidad de utilizar terapia doble si se requiere una respuesta. Aunque los datos previos sobre la enfermedad oligometastásica dMMR/MSI-H no operable mostraron respuestas profundas y duraderas ([46]), no se han publicado informes previos de CRC oligometastásico dMMR/MSI-H que se sometieron a cirugía después de la inmunoterapia neoadyuvante y los datos de KEYNOTE-177 fueron excluidos de los datos iniciales ([25], [47]).
Actualmente, una estrategia que ahorre quimioterapia parece razonable para estos pacientes y el uso de estrategias combinadas puede tener un lugar en casos seleccionados ([31]) o si no se logra ninguna respuesta: un estudio de fase II propuso una terapia de rescate con quimioterapia cuando se logra una enfermedad estable o progresión después de tres ciclos de camrelizumab (anti-PD-1) más apatinib (anti-VEGF) ([35]). Las tasas de RCP (respuesta completa patológica) disponibles de los ensayos son notables, que van desde el 60 % (NICHE) hasta el 88 % (PICC), y casi alcanzan el 100 % cuando se considera la mPR (89-95 %). Se informan bajas tasas de pacientes no respondedores (1 % en NICHE2) ([16], [17], [19]), y también son escasos los pacientes que experimentaron "solo" una respuesta patológica (50 % o menos de tumor viable residual): 5 % en NICHE, 4 % en NICHE2 y 1 % en el ensayo PICC (correspondiente al brazo de combinación) ([16], [19]). Estos datos son sorprendentes cuando se comparan con los datos de enfermedad progresiva como la mejor respuesta informada en los ensayos metastásicos (29,4 % en KEYNOTE 177, 13 % en CHECKMATE 142), aunque se debe considerar el número sustancialmente mayor de pacientes en los ensayos metastásicos al analizar estos datos ([25], [48]).
Por lo tanto, se necesitan biomarcadores de respuesta a los ICI para realizar una selección adecuada de los pacientes que son candidatos a tratamiento neoadyuvante, especialmente si existe una opción quirúrgica. Varios estudios retrospectivos han intentado dilucidar los patrones clínicos de respuesta a los ICI: TMB alta (el punto de corte se estimó entre 37 y 41 mutaciones/Mb) fue predictivo de respuesta, mientras que la presencia de metástasis peritoneales y un mal estado funcional fueron predictivos de bajo beneficio ([13], [49]). Centrándonos en las diferencias que estos pacientes pueden tener en sus muestras, que pueden guiar la respuesta a los ICI, cuando se utiliza una tinción de inmunofluorescencia multiplex (MIF) y análisis de imágenes, se ha asociado significativamente una mayor densidad preexistente de linfocitos T CD8+ con la respuesta RCP (767,47 por mm2 frente a 326,64 por mm2 [p = 0,013]), así como una expresión negativa o baja de PD-1 en las células CD8+ (definido por una expresión de PDCD1 de 0; s (700,24 por mm2 frente a 288,29 por mm2, [p = 0,007]). Esto se asocia con la ya conocida ausencia de correlación de la respuesta con la expresión de PD-L1 en el entorno metastásico. Los genes de la firma que se expresaron en gran medida en estos linfocitos PD-1 bajos CD8+ fueron TRGC2, CD160 y KLRB1, entre otros ([50]). Por otro lado, la presencia del factor de transcripción relacionado con Caudal 2 (CDX-2) parece estar correlacionada con una mayor sensibilidad a la inmunoterapia. Este factor de transcripción está inversamente asociado con un mal pronóstico, ya que está regulado a la baja por las vías oncogénicas activadas en el CRC. Promueve la expresión del ligando 14 del quimiocina (C-X-C motif) (CXCL14) al activar su potenciador, promoviendo la migración y la citotoxicidad de las células NK y, por lo tanto, mejorando la respuesta inmune a los ICI. Aunque es pequeño (n = 14) y se realizó en pacientes metastásicos, este estudio mostró una tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses del 81 % en los pacientes positivos para CDX-2 (probado por IHC) frente al 0 % en los pacientes negativos para CDX-2 (p = 0,0011) ([51]). Se necesitan más estudios para identificar nuevos biomarcadores que puedan guiar a los clínicos para elegir el tratamiento adecuado para estos pacientes con CRC dMMR/MSI-H.
Finalmente, la caracterización molecular también podría ser útil en estos pacientes: aunque la mutación BRAF se asocia clásicamente con un peor pronóstico, la posibilidad de utilizar inmunoterapia cuando el estado dMMR/MSI-H está asociado ha cambiado el escenario de estos pacientes. Aunque uno de nuestros casos no pudo realizar una prueba NGS debido a la falta de material, dos de nuestros casos presentaban una mutación BRAF V600E mediante pruebas moleculares, sin encontrar más alteraciones en NGS y uno de los casos de tipo salvaje presentaba una fusión RET::NCOA4 que podría ser objetivo si fuera necesario en el futuro. Al revisar la literatura, se puede encontrar una mayor proporción de mutaciones incluso en presencia de mutaciones BRAF ([52]), y podemos hipotetizar que se pueden acumular mutaciones adicionales a lo largo de la evolución de la enfermedad.
Por otro lado, la inmunoterapia aún no ha demostrado su eficacia en pacientes con CRC avanzado que son microsatélites estables con proteínas de reparación de errores de emparejamiento funcionales (pMMR/no MSI-H) que representan la mayoría de los CCR. Sin embargo, se ha observado una interesante tasa de respuesta general del 30 % en este subgrupo de pacientes en el ensayo clínico NICHE1 (Tabla 2), por lo que estos pacientes localizados pueden ser un grupo interesante en el que investigar las razones por las que obtuvieron estas tasas de respuesta e intentar estrategias combinadas ([17]). Existe la necesidad de biomarcadores fiables de respuesta a la inmunoterapia en este subgrupo de pacientes, como la mutación POLE ([53]), así como nuevas estrategias terapéuticas que puedan permitir que estos pacientes se beneficien de las notables respuestas asociadas con los ICI ([12]).
Conclusiones
Esta serie de casos subraya la posible eficacia que tiene el pembrolizumab en el entorno neoadyuvante del CRC locorregional dMMR/MSI-H, lo que coincide con los resultados de los ensayos neoadyuvantes de fase II disponibles. No obstante, nuestros informes de casos también mostraron una notable eficacia en la enfermedad oligometastásica, en la que el uso de los ICI como terapia de conversión sigue siendo un tema no resuelto. Se están cuestionando varias cuestiones, como el mejor esquema de tratamiento y la duración, la necesidad de terapia adyuvante o el establecimiento de estrategias de preservación de órganos, y, por lo tanto, se justifica una mayor investigación.
Disponibilidad de datos
Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo/Material suplementario. Las consultas adicionales pueden dirigirse al autor correspondiente.
Declaración ética
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los individuos para la publicación de cualquier imagen o dato potencialmente identificable incluido en este artículo.
Contribuciones de los autores
MS-R-G: Conceptualización, Investigación, Visualización, Redacción del borrador original, Revisión y edición, Metodología, Validación. IM-D: Investigación, Metodología, Recursos, Supervisión, Validación, Revisión y edición. VA-F: Revisión y edición. PG-S: Revisión y edición. JP-P: Revisión y edición. JC-P: Revisión y edición. DR-R: Revisión y edición. PS-R: Revisión y edición. AB-C: Revisión y edición. VA-N: Revisión y edición. CG-M: Revisión y edición. CG-D-Q-S: Revisión y edición. VL: Recursos, Revisión y edición. IR-C: Recursos, Revisión y edición. CP-M: Recursos, Revisión y edición. RF-M: Investigación, Metodología, Recursos, Supervisión, Validación, Revisión y edición.
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