Desafíos y Oportunidades Terapéuticas en el Escenario del Cáncer Colorrectal dMMR/MSI-H.

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales formas de tumores malignos en todo el mundo, y se prevé que su incidencia aumente en la próxima década [^[1]]. Un análisis exhaustivo de la biología molecular del CCR ha definido características comunes de los pacientes con CCR que se utilizan para la toma de decisiones clínicas, como el estado mutacional de RAS, las mutaciones de BRAF V600E y los fenotipos hipermutados, entre otros [^[2]]. Cabe destacar que el fenotipo hipermutado, denominado inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), se asocia con la inactivación de los genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR), lo que da lugar a una deficiencia de MMR (dMMR). Los genes MMR MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 controlan y corrigen eficazmente los errores que se introducen en secuencias cortas repetidas de 1 a 6 nucleótidos y están ampliamente distribuidos en el ADN, principalmente cerca de las regiones codificantes. Estos motivos de secuencia, también denominados microsatélites, son propensos al deslizamiento de la polimerasa durante la replicación, lo que da lugar a una mayor tasa de alteraciones de la secuencia (es decir, pérdida o inserción de unidades repetidas) [^[3]]. En consecuencia, un sistema MMR alterado en los tumores dMMR/MSI-H da lugar a una mayor tasa de mutación en comparación con el CCR con MMR competente/estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS) [^[4]]. De hecho, el CCR dMMR/MSI-H presenta habitualmente entre 10 y 100 veces más mutaciones somáticas que los tumores pMMR/MSS [^[4]].

El dMMR/MSI-H es un fenotipo pan tumoral que representa casi el 15% de todos los CCR. Se informó por primera vez en cánceres hereditarios asociados con el síndrome de Lynch y, posteriormente, se describió en el CCR esporádico [^[5],^[6],^[7]]. Sin embargo, el fenotipo dMMR/MSI-H se produce principalmente en el CCR esporádico a través de la metilación del promotor de MLH1 [^[5],^[7],^[8]]. Los CCR dMMR/MSI-H tienen un perfil patológico distinto, que incluye tumores primarios en el lado derecho, tumores mucinosos y tumores poco diferenciados, así como una mayor incidencia de mutaciones de BRAF [^[9]]. Aproximadamente el 20% de los tumores en estadio II, el 12% de los tumores en estadio III y el 4% de los tumores en estadio IV de CCR se diagnostican como dMMR/MSI-H, lo que sugiere una asociación entre el dMMR/MSI-H y los estadios más tempranos del CCR y un mejor pronóstico [^[10],^[11]]. Este resultado favorable probablemente esté relacionado con la generación de grandes cantidades de neoantígenos asociados con la tasa de mutación de los tumores dMMR/MSI-H, lo que da lugar a un microambiente tumoral inmunogénico (TME) [^[12],^[13]]. En cambio, las series retrospectivas y los análisis combinados señalaron que el fenotipo dMMR/MSI-H es un factor pronóstico negativo en el entorno metastásico, posiblemente debido a la coexistencia de la mutación BRAF V600E en alrededor de un tercio de los casos [^[11],^[14]]. Sin embargo, estos datos se analizaron antes de la aparición de la inmunoterapia, que supuso cambios profundos en la evolución natural del CCR dMMR/MSI-H avanzado y, por lo tanto, se ha convertido en un nuevo estándar en este nicho [^[15]]. Aun así, se necesita más investigación para definir los patrones de beneficio o resistencia a la inmunoterapia en el CCR dMMR/MSI-H.

2. La evaluación clínica del fenotipo dMMR/MSI-H

2.1. Detección de la inestabilidad de microsatélites mediante PCR multiplexa fluorescente

Las pruebas de MSI se realizan habitualmente mediante PCR multiplexa utilizando cebadores fluorescentes, seguida de un análisis de fragmentos por electroforesis capilar. Los marcadores de microsatélites revisados de Bethesda (comúnmente mononucleótidos BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-4 y NR-27/MONO-27) son los objetivos de PCR recomendados para la caracterización del estado MSI/MSS debido a su estabilidad entre los individuos [^[16],^[17]]. En consecuencia, se considera que un tumor es MSI-H cuando el tamaño de dos o más de estos marcadores está alterado, mientras que solo una o ninguna alteración son características del estado MSS. Cabe destacar que se están evaluando continuamente nuevos objetivos. Entre ellos, ACVR2A, BTBD7, DIDO1, MRE11, RYR3, SEC31A y SULF2 se han identificado mediante la secuenciación del genoma de diferentes tumores MSI-H [^[18]]. Estos marcadores, seleccionados por su aplicabilidad en diferentes etnias y en cánceres de distintos orígenes, están actualmente disponibles para las pruebas clínicas [^[19],^[20]].

2.2. Inmunodetección de las proteínas MMR

La detección inmunohistoquímica (IHQ) de las proteínas MMR MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6 se utiliza ampliamente en la práctica clínica para evaluar el estado de los microsatélites, principalmente debido a su robustez y a la sencilla interpretación de los resultados por parte de patólogos bien formados [^[21]]. De forma similar a MSH2 y MSH6, MLH1 y PMS2 forman un heterodímero que reconoce y se une a los pares de bases que no coinciden. Por lo tanto, la pérdida concurrente de ambas proteínas se detecta con frecuencia en dMMR [^[4]]. Además, la detección de este panel de biomarcadores relacionados con MMR proporciona información mecanicista sobre el fenotipo dMMR/MSI-H [^[22]]. La detección de la expresión de las cuatro proteínas MMR define un sistema de reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR). Por el contrario, el dMMR se caracteriza por la falta de expresión de al menos uno de estos marcadores [^[23]].

2.3. Limitaciones de la evaluación clínica del estado dMMR/MSI-H

Aunque el estado dMMR y MSI-H son en su mayoría equivalentes, se han notificado algunas excepciones. Por ejemplo, el dMMR causado por una mutación en la línea germinal de MSH6 no cumple los criterios del diagnóstico de MSI-H [^[24]]. Por el contrario, la IHQ no separa las proteínas funcionales y no funcionales, lo que limita la capacidad diagnóstica de este enfoque. Por ejemplo, aproximadamente el 5% de las alteraciones observadas en los genes MMR se deben a mutaciones con cambio de sentido (especialmente en MLH1) que conducen a la expresión de proteínas funcionalmente alteradas. Por lo tanto, la detección de la expresión de MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6 no excluye por completo la inestabilidad de microsatélites. A este respecto, cabe destacar que el tinte de IHQ positivo, ya sea homogéneo o heterogéneo, se considerará habitualmente como una expresión "intacta" por los patólogos clínicos [^[25]]. La positividad del tinte se contrasta habitualmente con la reacción positiva en las células de control internas (núcleos de células estromales, inflamatorias o epiteliales no neoplásicas). Sin embargo, el tinte heterogéneo puede dificultar la evaluación clínica del estado de MMR, ya que no existen directrices claras hasta la fecha [^[25],^[26],^[27]]. En este sentido, no es raro el error de diagnóstico/la incapacidad de identificar MSI o dMMR. Por ejemplo, la evaluación del estado de MSI o dMMR en pacientes con CCR metastásico se asocia con un 5-10% de casos falsos positivos [^[28]]. Por lo tanto, se recomienda la aplicación secuencial de IHQ seguida de PCR para reducir la incompatibilidad y minimizar los resultados falsos negativos [^[20]].

2.4. Nuevas estrategias para la evaluación del estado dMMR/MSI-H

Con la llegada de la secuenciación de nueva generación (NGS), se están desarrollando nuevas opciones para evaluar con mayor precisión el estado de MSI [^[18],^[29],^[30]]. En este sentido, métodos como la secuenciación del genoma/exoma completo o la secuenciación dirigida de genes permiten la detección de alteraciones en miles de loci de microsatélites. La evaluación del estado de MSI mediante NGS se basa en algoritmos computacionales capaces de eliminar el sesgo introducido por el deslizamiento de la polimerasa [^[31]]. En este sentido, MSIsensor fue uno de los primeros algoritmos desarrollados en muestras de tumores emparejadas y muestras normales [^[32]]. Por el contrario, mSINGS se basa en la comparación de las muestras de tumores con los controles de la población normal como referencia [^[30]]. Los algoritmos más recientes y precisos incluyen MOSAIC [^[29]], MANTIS [^[33]], el método de Cortes-Ciriano [^[34]], mSILICO [^[35]] y MSINGB [^[36]]. Alternativamente, la radiómica está surgiendo como una herramienta prometedora para el diagnóstico de MSI. Se han construido modelos de conjunto basados en imágenes PET/TC utilizando este enfoque, que combinan factores de riesgo clínicos y modelos de análisis basados en el aprendizaje automático. Aunque todavía está en desarrollo, esta técnica puede proporcionar un método cuantitativo, eficiente y no invasivo para la evaluación del estado de MSI en un futuro próximo [^[37]].

Con la llegada de la secuenciación de nueva generación (NGS), se están desarrollando nuevas opciones para evaluar con mayor precisión el estado de MSI [^[18],^[29],^[30]]. En este sentido, métodos como la secuenciación del genoma/exoma completo o la secuenciación dirigida de genes permiten la detección de alteraciones en miles de loci microsatélites. La evaluación del estado de MSI mediante NGS se basa en algoritmos computacionales capaces de eliminar el sesgo introducido por el deslizamiento de la polimerasa [^[31]]. En este sentido, MSIsensor fue uno de los primeros algoritmos desarrollados en muestras tumorales emparejadas y muestras normales correspondientes [^[32]]. En contraste, mSINGS se basa en la comparación de muestras tumorales con controles de población normal como referencia [^[30]]. Algoritmos más recientes y precisos incluyen MOSAIC [^[29]], MANTIS [^[33]], el método de Cortes-Ciriano [^[34]], mSILICO [^[35]] y MSINGB [^[36]]. Alternativamente, la radiómica está emergiendo como una herramienta prometedora para el diagnóstico de MSI. Se han construido modelos de conjunto basados en imágenes PET/TC, combinando factores de riesgo clínicos y modelos de análisis basados en aprendizaje automático. Aunque todavía está en desarrollo, esta técnica podría proporcionar un método cuantitativo, eficiente y no invasivo para la evaluación del estado de MSI en el futuro próximo [^[37]].

3. Características moleculares del CRC dMMR/MSI-H

3.1. Características intrínsecas de las células cancerosas dMMR/MSI-H

Estudios fundamentales en CRC han señalado la idiosincrasia molecular del CRC dMMR/MSI-H (Figura 1). Los análisis de secuenciación del exoma del proyecto The Cancer Genome Atlas (TCGA) concluyeron que el CRC dMMR/MSI-H, a diferencia de los tumores pMMR/MSS, está hipermutado, con una carga mutacional tumoral (TMB) superior a 12 mutaciones/Mb [^[2]]. El umbral de TMB fue definido por el propio proyecto TCGA, ya que no existe un valor exacto que defina los tumores hipermutados per se. Además del fenotipo dMMR/MSI-H, las mutaciones en los genes POLE y POLD1 también pueden promover un fenotipo hipermutado [^[2]].

Las mutaciones de desplazamiento del marco de lectura son una de las características distintivas del CRC dMMR/MSI-H. Cabe destacar que los genes que incluyen microsatélites en sus áreas codificantes son particularmente vulnerables a las mutaciones de desplazamiento del marco de lectura, que pueden aparecer en etapas muy tempranas del desarrollo tumoral en el CRC dMMR/MSI-H. Como resultado, las inserciones o deleciones de dinucleótidos o trinucleótidos en los microsatélites no se reparan, lo que conduce a la generación de neoantígenos altamente inmunogénicos [^[31]]. De hecho, un estudio pan-tumoral in silico que utiliza datos de secuenciación del exoma del TCGA mostró que las mutaciones de desplazamiento del marco de lectura generaron casi tres veces más neoantígenos que son reconocidos por las células T en comparación con cualquier otra mutación no sinónima [^[38]].

El estudio del perfil mutacional en el CRC dMMR/MSI-H es en gran medida complejo debido a la complejidad de su estado de hipermutabilidad [^[39]]. Sin embargo, los análisis de secuenciación genómica masiva han dilucidado las aberraciones moleculares más frecuentes que afectan al fenotipo dMMR/MSI-H [^[39]]. En particular, las mutaciones en TP53 aparecen en el 20% del CRC dMMR/MSI-H en comparación con un 60% del CRC pMMR/MSS, y APC en el 51% en comparación con el 81%, respectivamente [^[2]]. Las mutaciones en KRAS y BRAF V600E se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en las etapas avanzadas del CRC dMMR/MSI-H, y se encuentran en aproximadamente el 30% de los casos en comparación con frecuencias de alrededor del 40% y el 8%, respectivamente, de los casos de CRC pMMR/MSS [^[2],^[40]]. Es importante destacar que la mutación BRAF V600E es exclusiva del CRC dMMR/MSI-H esporádico, y exclusiva de la presencia del síndrome de Lynch. De hecho, los datos preclínicos sugieren que las mutaciones BRAF V600E promueven el fenotipo dMMR/MSI-H a través de la activación de la vía MAPK. A su vez, la señalización de MAPK induce la expresión de MAFG, un represor transcripcional que se une al promotor de MLH1 y recluta metiltransferasas, lo que resulta en hipermetilación e inactivación del promotor [^[41]]. ZBTB2 es otro gen mutado en el CRC dMMR/MSI-H. Las mutaciones en ZBTB2 mejoran la expresión de MDM2, que regula la degradación de p53, bloqueando así su efecto de reparación del ADN [^[42],^[43]]. Se informan mutaciones adicionales en el supresor tumoral RANBP2; en el mediador de la inhibición de p53 PSRC1; en MECOM, que codifica un regulador transcripcional de la hematopoyesis, la apoptosis y la proliferación; y en RNF43 relacionado con la vía WNT [^[42],^[43]]. Los genes que se asocian con la presentación de antígenos también pueden mutar en el CRC dMMR/MSI-H, aunque con una frecuencia variable. Estos genes incluyen los reguladores transcripcionales del MHC tipo I NLRC5 y RFX5; TAP1 y TAP2 involucrados en el procesamiento antigénico; así como HLA-A, HLA-B, HLA-C y B2M involucrados en la presentación de antígenos [^[44]]. Además, los genes que codifican para las subunidades de los complejos reguladores epigenéticos, como el complejo SWI/SNF, también muestran una mayor incidencia de mutaciones en los tumores dMMR/MSI-H en comparación con los pMMR/MSS [^[45]].

3.2. Características extrínsecas de los tumores dMMR/MSI-H

En un esfuerzo por estratificar funcionalmente los tumores de CRC, Guinney y sus colegas reconciliaron las clasificaciones moleculares previas de CRC basadas en los perfiles transcriptómicos tumorales en cuatro subtipos moleculares de consenso (CMS1 a 4). Sorprendentemente, alrededor del 70% de los CRC dMMR/MSI-H se agrupan en CMS1 [^[46]], que se caracteriza por una fuerte influencia del microambiente tumoral (TME). En consecuencia, esta asociación indica que el CRC dMMR/MSI-H puede estar determinado por sus interacciones específicas con el TME, además de las propiedades intrínsecas de las células cancerosas. Un análisis transcriptómico adicional del microambiente inmunitario reveló que CMS1 también se define por genes asociados con la presentación de antígenos, la señalización del interferón γ (IFNγ), el fenotipo de células T colaboradoras (Th) 1 y las citoquinas quimioatrayentes como CXCL9, CXCL10 y CXCL16 [^[47],^[48],^[49]]. En consecuencia, los CRC dMMR/MSI-H CMS1 exhiben una mayor abundancia de células inmunitarias en el centro del tumor y en el borde invasivo, que consisten principalmente en linfocitos T citotóxicos, células asesinas naturales (NK), linfocitos Th-1 y Th-2, y macrófagos tipo M1 [^[47],^[49],^[50]]. Cabe destacar que la densidad de infiltración de linfocitos T citotóxicos se correlaciona con el número de mutaciones de desplazamiento del marco de lectura, lo que indica que los linfocitos pueden reaccionar preferentemente a los tumores con una mayor frecuencia de generación de neoantígenos [^[51]]. Como resultado, las inmunoterapias, en particular los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI), han mostrado efectos positivos sorprendentes en el CRC metastásico dMMR/MSI-H [^[52],^[53]].

A pesar de su favorable paisaje inmunitario, los CRC dMMR/MSI-H también son particularmente propensos a generar resistencia adaptativa a la inmunidad antitumoral (Figura 1). Por ejemplo, el estado dMMR/MSI-H también se asocia con una mayor expresión de puntos de control inmunitarios supresores, como la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO-1), el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), el receptor de muerte programada (PD-1) y su ligando (PD-L1), y el gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3), entre otros [^[13],^[49],^[54]]. Además, estudios recientes han demostrado que un subconjunto de dMMR/MSI-H se caracteriza intrínsecamente por una baja infiltración de linfocitos citotóxicos [^[55]] o por un aumento de la abundancia de células mieloides y fibroblastos inmunosupresores [^[56]] (Figura 1). Estos escenarios podrían ser el resultado de una activación similar de las vías WNT o MAPK a la del CRC pMMR/MSS, lo que conduce a la deserción inmune [^[57]].

3.3. Subconjuntos confusos de CRC dMMR/MSI-H y pMMR/MSS

En contraste con el dMMR/MSI-H, se considera que los CRC pMMR/MSS son tumores excluidos del sistema inmunitario. Sin embargo, alrededor del 10% de los tumores pMMR/MSS muestran un perfil inmunogénico similar a los CRC dMMR/MSI-H [^[58]]. Esto se observó en el ensayo CCTG CO.26, en el que los pacientes con CRC pMMR/MSS refractario se asignaron aleatoriamente para recibir anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 (Durvalumab) y anti-CTLA-4 (Tremelimumab) versus la mejor atención de apoyo. En este entorno, los pacientes con una TMB superior a 28 mutaciones/Mb (21% de los pacientes) experimentaron un mayor beneficio de la inmunoterapia [^[59]]. Sorprendentemente, estos altos niveles de TMB fueron similares a los observados en los tumores dMMR/MSI-H, lo que sugiere que un subconjunto de los CRC pMMR/MSS alberga un fenotipo hipermutado per se o como resultado de las huellas mutacionales inducidas por la quimioterapia [^[60]]. De hecho, el análisis transcriptómico indicó que los CRC pMMR/MSS que respondían a la inmunoterapia mostraban una abundancia relativa de linfocitos citotóxicos similar a los CRC dMMR/MSI-H [^[61]].

Por el contrario, se ha observado un cambio del fenotipo pMMR/MSS a dMMR/MSI-H tras el tratamiento con anticuerpos anti-EGFR e inhibidores de BRAF en modelos preclínicos de CRC [^[62]]. Esto sugiere que el estado dMMR/MSI-H se adquiere potencialmente durante la terapia como un mecanismo adaptativo de resistencia a los fármacos. En este sentido, los agentes alquilantes como el temozolamida también son capaces de inducir un fenotipo de hipermutación en el CRC pMMR/MSS. Su combinación con inhibidores de los puntos de control inmunitario se está evaluando actualmente en ensayos clínicos como una estrategia prometedora para sensibilizar a los tumores que no responden a la inmunoterapia [^[63],^[64]].

Un número creciente de publicaciones ha informado sobre una expresión heterogénea de las proteínas MMR dentro del mismo tumor, lo que sugiere la existencia de un subconjunto de CRC MSS/MSI heterogéneo (MSS/MSI-het) [^[25],^[26],^[27]]. Estos patrones peculiares no son artefactos, ya que las pérdidas focales o zonales de la expresión de las proteínas MMR se correlacionan constantemente con los rasgos moleculares asociados a MSI-H en las áreas correspondientes [^[26],^[27]]. Aunque este fenotipo mixto MSS/MSI-het puede estar limitado a un subconjunto de CRC, la coexistencia de células cancerosas pMMR/MSS y dMMR/MSI-H plantea importantes preguntas que no se abordan en las directrices actuales. Por ejemplo, la abundancia relativa de células cancerosas dMMR/MSI-H y pMMR/MSS en un tumor dado puede tener un impacto tanto en el diagnóstico como en la toma de decisiones terapéuticas, y en última instancia, en el beneficio del paciente del tratamiento. Sin embargo, la penetrancia de este fenotipo MSS/MSI-het sigue siendo en gran medida desconocida y se necesitan más estudios para dilucidar su implicación en el resultado del CRC.

El estudio del perfil mutacional en el CRC dMMR/MSI-H es, en gran medida, complejo debido a la complejidad de su estado de hipermutabilidad [^[39]]. Sin embargo, los análisis de secuenciación genómica masiva han dilucidado las aberraciones moleculares más frecuentes que afectan al fenotipo dMMR/MSI-H [^[39]]. En particular, las mutaciones en TP53 aparecen en el 20% de los CRC dMMR/MSI-H en comparación con el 60% de los CRC pMMR/MSS, y APC en el 51% en comparación con el 81%, respectivamente [^[2]]. Las mutaciones en KRAS y BRAF V600E se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en las etapas avanzadas del CRC dMMR/MSI-H, y se encuentran en aproximadamente el 30% de los casos en comparación con las frecuencias de alrededor del 40% y el 8%, respectivamente, de los casos de CRC pMMR/MSS [^[2],^[40]]. Es importante destacar que la mutación BRAF V600E es exclusiva del CRC dMMR/MSI-H esporádico, y exclusiva de la presencia del síndrome de Lynch. De hecho, los datos preclínicos sugieren que las mutaciones BRAF V600E promueven el fenotipo dMMR/MSI-H a través de la activación de la vía MAPK. A su vez, la señalización de MAPK induce la expresión de MAFG, un represor transcripcional que se une al promotor de MLH1 y recluta metiltransferasas, lo que resulta en hipermetilación e inactivación del promotor [^[41]]. ZBTB2 es otro gen mutado en el CRC dMMR/MSI-H. Las mutaciones en ZBTB2 mejoran la expresión de MDM2, que regula la degradación de p53, bloqueando así su efecto de reparación del ADN [^[42],^[43]]. Se informan mutaciones adicionales en el supresor tumoral RANBP2; en el mediador de la inhibición de p53 PSRC1; en MECOM, que codifica un regulador transcripcional de la hematopoyesis, la apoptosis y la proliferación; y en RNF43 relacionado con la vía WNT [^[42],^[43]]. Los genes que se asocian con la presentación de antígenos también pueden mutar en el CRC dMMR/MSI-H, aunque con una frecuencia variable. Estos genes incluyen los reguladores transcripcionales de MHC tipo I NLRC5 y RFX5; TAP1 y TAP2 involucrados en el procesamiento antigénico; así como HLA-A, HLA-B, HLA-C y B2M involucrados en la presentación de antígenos [^[44]]. Además, los genes que codifican para las subunidades de los complejos reguladores epigenéticos, como el complejo SWI/SNF, también muestran una mayor incidencia de mutaciones en los tumores dMMR/MSI-H en comparación con los pMMR/MSS [^[45]].

3.2. Características extrínsecas de los tumores dMMR/MSI-H

En un esfuerzo por estratificar funcionalmente los tumores de CRC, Guinney y sus colegas reconciliaron las clasificaciones moleculares previas de CRC basadas en los perfiles transcriptómicos tumorales en cuatro subtipos moleculares de consenso (CMS1 a 4). Sorprendentemente, alrededor del 70% de los CRC dMMR/MSI-H se agrupan en CMS1 [^[46]], que se caracteriza por una fuerte influencia del microambiente tumoral (TME). En consecuencia, esta asociación indica que el CRC dMMR/MSI-H puede estar determinado por sus interacciones específicas con el TME, además de las propiedades intrínsecas de las células cancerosas. Un análisis transcriptómico adicional del microambiente inmunitario reveló que CMS1 también se define por los genes asociados con la presentación de antígenos, la señalización del interferón γ (IFNγ), el fenotipo de células T colaboradoras (Th) 1 y las citoquinas quimioatrayentes como CXCL9, CXCL10 y CXCL16 [^[47],^[48],^[49]]. En consecuencia, los CRC CMS1-dMMR/MSI-H exhiben una mayor abundancia de células inmunitarias en el centro del tumor y en el borde invasivo, que consisten principalmente en linfocitos T citotóxicos, células asesinas naturales (NK), linfocitos Th-1 y Th-2, y macrófagos tipo M1 [^[47],^[49],^[50]]. Cabe destacar que la densidad de la infiltración de linfocitos T citotóxicos se correlaciona con el número de mutaciones de desplazamiento de la fase de lectura, lo que indica que los linfocitos pueden reaccionar preferentemente a los tumores con una mayor frecuencia de generación de neoantígenos [^[51]]. Como resultado, las inmunoterapias, en particular los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI), han mostrado efectos positivos notables en el CRC metastásico dMMR/MSI-H [^[52],^[53]].

A pesar de su favorable paisaje inmunitario, los CRC dMMR/MSI-H también son particularmente propensos a desarrollar resistencia adaptativa a la inmunidad antitumoral (Figura 1). Por ejemplo, el estado dMMR/MSI-H también se asocia con una mayor expresión de puntos de control inmunitarios supresores, como la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO-1), el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), el receptor de muerte programada (PD-1) y su ligando (PD-L1), y el gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3), entre otros [^[13],^[49],^[54]]. Además, estudios recientes han demostrado que un subconjunto de dMMR/MSI-H se caracteriza intrínsecamente por una baja infiltración de linfocitos citotóxicos [^[55]] o por una mayor abundancia de células mieloides y fibroblastos inmunosupresores [^[56]] (Figura 1). Estos escenarios podrían ser el resultado de una activación similar de las vías WNT o MAPK a la del CRC pMMR/MSS, lo que conduce a la deserción inmunitaria [^[57]].

3.3. Subconjuntos confusos de CRC dMMR/MSI-H y pMMR/MSS

En contraste con el dMMR/MSI-H, se considera que los CRC pMMR/MSS son tumores excluidos del sistema inmunitario. Sin embargo, alrededor del 10% de los tumores pMMR/MSS muestran un perfil inmunogénico similar a los CRC dMMR/MSI-H [^[58]]. Esto se observó en el ensayo CCTG CO.26, en el que los pacientes con CRC pMMR/MSS refractario se asignaron aleatoriamente para recibir anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 (Durvalumab) y anti-CTLA-4 (Tremelimumab) versus la mejor atención de apoyo. En este entorno, los pacientes con una carga mutacional tumoral (TMB) superior a 28 mutaciones/Mb (21% de los pacientes) experimentaron un mayor beneficio de la inmunoterapia [^[59]]. Sorprendentemente, estos altos niveles de TMB fueron similares a los observados en los tumores dMMR/MSI-H, lo que sugiere que un subconjunto de los CRC pMMR/MSS alberga un fenotipo hipermutante ya sea per se o como resultado de las huellas mutacionales inducidas por la quimioterapia [^[60]]. De hecho, el análisis transcripcional indicó que el CRC pMMR/MSS que respondía a la inmunoterapia mostraba una abundancia relativa de linfocitos citotóxicos similar al CRC dMMR/MSI-H [^[61]].

Por el contrario, se ha observado un cambio de fenotipo pMMR/MSS a dMMR/MSI-H tras el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-EGFR e inhibidores de BRAF en modelos preclínicos de CRC [^[62]]. Esto sugiere que el estado dMMR/MSI-H se adquiere potencialmente durante la terapia como un mecanismo adaptativo de resistencia a los fármacos. En esta línea, los agentes alquilantes como el temozolamida también son capaces de inducir un fenotipo de hipermutación en el CRC pMMR/MSS. Su combinación con inhibidores de los puntos de control inmunitario se está evaluando actualmente en ensayos clínicos como una estrategia prometedora para sensibilizar a los tumores que no responden a la inmunoterapia [^[63],^[64]].

Un creciente número de estudios ha informado sobre una expresión heterogénea de las proteínas MMR dentro del mismo tumor, lo que sugiere la existencia de un subconjunto de CRC MSS/MSI heterogéneo (MSS/MSI-het) [^[25],^[26],^[27]]. Estos patrones peculiares no son artefactos, ya que las pérdidas focales o zonales de la expresión de las proteínas MMR se correlacionan constantemente con los rasgos moleculares asociados a MSI-H en las áreas correspondientes [^[26],^[27]]. Aunque este fenotipo mixto MSS/MSI-het puede limitarse a un subconjunto de CRC, la coexistencia de células malignas pMMR/MSS y dMMR/MSI-H plantea importantes preguntas que no se abordan en las directrices actuales. Por ejemplo, la abundancia relativa de células cancerosas dMMR/MSI-H y pMMR/MSS en un tumor dado puede tener un impacto tanto en el diagnóstico como en la toma de decisiones sobre el tratamiento, y en última instancia, en el beneficio del paciente del tratamiento. Sin embargo, la penetrancia de este fenotipo MSS/MSI-het sigue siendo en gran medida desconocida y se necesitan más estudios para dilucidar su implicación en el resultado del CRC.

4. Implicaciones terapéuticas del estado dMMR/MSI-H

4.1. Estudios iniciales y tratamiento en el entorno metastásico

Los primeros estudios sobre la población general de pacientes con CRC metastásico mostraron un beneficio clínico muy limitado de los ICI. En un ensayo de fase I que incluyó a 39 tumores sólidos refractarios, solo 1 paciente presentó una respuesta patológica completa que duró más de 3 años. Curiosamente, este paciente con CRC metastásico presentaba un estado dMMR/MSI-H [^[65]]. En el ensayo de fase I KEYNOTE-028, se evaluó el tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 (Pembrolizumab) en 23 tumores sólidos. Se registró una respuesta parcial pero duradera. Aquí también, el estado dMMR/MSI-H se asoció con este paciente con CRC metastásico [^[66]]. En línea con estas observaciones, el ensayo de fase II KEYNOTE-016 evaluó la eficacia clínica de Pembrolizumab en pacientes con CRC metastásico pMMR/MSS, CRC metastásico dMMR/MSI-H y cáncer colorrectal no colorrectal dMMR/MSI-H. Se observó una clara falta de respuesta al tratamiento en la cohorte de 18 pacientes (0% de ORR) que presentaban un estado pMMR/MSS. En contraste, la tasa de respuesta general (ORR) alcanzó el 40% en los 10 pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H. Los resultados actualizados mostraron una evolución similar, en la que la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la ORR fueron del 89% y del 50%, respectivamente, para el CRC metastásico dMMR/MSI-H (n = 28) frente al 16% y al 0% para el CRC metastásico pMMR/MSS (n = 25). La PFS y la OS después de una mediana de seguimiento de 9 meses no se alcanzaron para el CRC metastásico dMMR/MSI-H en comparación con 2,4 y 6 meses, respectivamente, para el CRC metastásico pMMR/MSS [^[67]]. La robusta actividad antitumoral de Pembrolizumab en el CRC metastásico se confirmó en el ensayo de fase II KEYNOTE-164 en segunda o posteriores líneas de tratamiento [^[68]]. Se observó un efecto positivo similar en el ensayo de fase II Checkmate 142, que evaluó la eficacia de otro anticuerpo anti-PD-1 (Nivolumab) en 74 pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H refractario a la quimioterapia. Sorprendentemente, la PFS y la OS a los 12 meses alcanzaron el 50% y el 73%, respectivamente [^[53]]. Con base en estos resultados prometedores, la FDA de EE. UU. aprobó Pembrolizumab y Nivolumab como tratamiento de segunda línea para el CRC metastásico dMMR/MSI-H en 2017. Desde entonces, Pembrolizumab se evaluó en un ensayo de fase III en el CRC metastásico dMMR/MSI-H como tratamiento de primera línea (KEYNOTE-177). Nuevamente, Pembrolizumab mejoró significativamente tanto la PFS como la OS en comparación con la quimioterapia estándar. Además, las tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-5 fueron del 22% para Pembrolizumab (colitis, hepatitis) y del 66% para la quimioterapia (neutropenia, diarrea, fatiga), lo que indica una toxicidad reducida del tratamiento [^[69]].

Cabe mencionar que el régimen dual de ICI demostró aún más beneficio para los pacientes con CRC dMMR/MSI-H. Por ejemplo, el ensayo de fase II Checkmate 142 que incluyó una cohorte de 119 pacientes pretratados con CRC metastásico dMMR/MSI-H mostró una ORR del 55% y una OS de 12 meses del 83% con la terapia dual anti-CTLA-4 (Ipilimumab) y Nivolumab [^[70]]. La misma combinación se administró como tratamiento de primera línea a 45 pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H. En este entorno, la ORR y la OS a los 12 meses alcanzaron el 60% y el 83%, respectivamente [^[71]], lo que sugiere que la inhibición dual de CTLA-4 y PD-1 promueve sinérgicamente las respuestas antitumorales.

Actualmente, una gran cantidad de investigaciones clínicas están explorando el potencial beneficio de combinar los ICI con terapias sistémicas y/o dirigidas. En esta línea, el ensayo de fase III Checkmate 8HW (NCT04008030) está evaluando actualmente la eficacia de la monoterapia con Nivolumab, Nivolumab más Ipilimumab o quimioterapia en pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H. Por otro lado, los datos preclínicos sugieren que el bloqueo de VEGF induce un microambiente tumoral inmunopermitivo, mejorando el beneficio de los ICI [^[72],^[73],^[74]]. Con base en estos resultados, la combinación de ICI, anticuerpos monoclonales anti-VEGF/VEGFR más quimioterapia se evaluó en un ensayo clínico temprano en el CRC metastásico dMMR/MSI-H. El tratamiento fue bien tolerado y se asoció con una actividad clínica positiva [^[75]]. A raíz de esto, el ensayo de fase III COMMIT (NCT02997228) está evaluando actualmente la combinación de anticuerpos anti-PD-L1 (Atezolizumab) con quimioterapia (FOLFOX) y anticuerpos anti-VEGF (Bevacizumab) en el tratamiento de primera línea del CRC metastásico dMMR/MSI-H [^[76]]. Además, un ensayo de fase II de un solo centro realizado en la población china está evaluando la combinación de quimioterapia (FOLFIRI) y Bevacizumab más anticuerpos anti-PD-1 (Nivolumab o Pembrolizumab) como terapia de segunda línea en el CRC metastásico dMMR/MSI-H (NCT05035381) [^[77]]. Los resultados de los ensayos clave en pacientes con dMMR/MSI-H se resumen en la Tabla 1.

4.2. Terapia adyuvante y neoadyuvante en el CRC localizado

SPANISH TRANSLATION:

Aunque solo alrededor del 5% de los casos de CRC metastásico (mCRC) presentan dMMR/MSI-H, este subgrupo representa aproximadamente el 10-12% de los casos de CRC en estadio III [^[78]]. En consecuencia, los buenos resultados obtenidos con las terapias basadas en ICIs en mCRC con dMMR/MSI-H han llevado a su evaluación en pacientes con enfermedad no metastásica. Hasta la fecha, se han diseñado dos ensayos para evaluar la posible eficacia de las ICIs como tratamiento adyuvante. Por un lado, el ensayo ATOMIC de fase III está evaluando la combinación de mFOLFOX6 más atezolizumab en comparación con mFOLFOX solo (NCT02912559) [^[79]]. Por otro lado, el ensayo POLEM tiene como objetivo evaluar el tratamiento con avolumab (anticuerpo monoclonal anti-PD-L1) después de la quimioterapia adyuvante basada en 5-FU en tumores de CRC con dMMR/MSI-H y/o mutaciones en el dominio exonucleasa de POLE [^[80]]. Sin embargo, si bien el ensayo ATOMIC está reclutando actualmente pacientes, el ensayo POLEM ha encontrado importantes desafíos técnicos y se ha interrumpido recientemente.

Además, el potencial del régimen basado en ICIs para el CRC con dMMR/MSI-H también se está explorando en el entorno neoadyuvante. En este sentido, el ensayo NICHE de fase II evaluó la eficacia de un tratamiento neoadyuvante a corto plazo con nivolumab e ipilimumab. Los 21 casos de CRC tratados mostraron una respuesta patológica mayor o completa. En contraste, solo se observaron tres respuestas patológicas mayores en los 15 casos de CRC con pMMR/MSS [^[81]]. Además, un estudio prospectivo reciente de fase II evaluó los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (dostarlimab) como tratamiento neoadyuvante para el adenocarcinoma rectal en estadio II-III con dMMR/MSI-H. Sorprendentemente, los 12 pacientes mantuvieron una respuesta clínica y radiológica completa durante el seguimiento de 6 meses [^[82]]. Recientemente, los resultados del estudio NICHE-2 se presentaron en la edición de ESMO 2022 en París. En este estudio, se evaluó el tratamiento neoadyuvante con un ciclo de nivolumab más ipilimumab seguido de otro ciclo con nivolumab antes de la cirugía en 107 pacientes con tumores de colon localmente avanzados (estadio II-III), con el objetivo de estudiar la seguridad y la tasa de respuesta. Con un seguimiento medio de 13 meses, se logró una tasa de respuesta patológica mayor (menos del 10% de tumor viable residual) del 95%, con un 67% de respuestas completas (0% de tumor viable residual).

El uso de la inmunoterapia como tratamiento neoadyuvante en el CRC muestra un gran potencial como estrategia terapéutica. Sin embargo, todavía es necesario realizar más estudios clínicos para evaluar sus beneficios en comparación con las estrategias adyuvantes actuales. En primer lugar, pocos ensayos clínicos están evaluando la seguridad de la inmunoterapia y las posibles complicaciones quirúrgicas relacionadas con el tratamiento neoadyuvante. En segundo lugar, se necesitan más esfuerzos para evaluar el efecto de la inmunoterapia en el entorno neoadyuvante. En este contexto, aún no está claro si los pacientes seleccionados deben seguir un enfoque de preservación de órganos o una estrategia de "observación y espera". Finalmente, se deben investigar y optimizar las combinaciones de inmunoterapia neoadyuvante con radioterapia y/o quimioterapia, así como el momento adecuado de su incorporación (concomitante o secuencial).

4.3. Nuevas Direcciones

Aunque las ICIs han demostrado resultados prometedores, una proporción considerable de pacientes con CRC con dMMR/MSI-H aún no se benefician de las opciones de tratamiento actuales. Esto exige una terapia más personalizada basada en marcadores moleculares adicionales u originales. Por ejemplo, si bien el pembrolizumab está indicado como terapia de primera línea en el mCRC no resecable con dMMR/MSI-H, el encorafenib, un inhibidor de BRAF que se utiliza en combinación con cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-EGFR), solo está indicado como terapia de segunda línea para pacientes con mCRC con mutación BRAF V600E. Por lo tanto, y en ausencia de una terapia de primera línea establecida, el ensayo de fase II SEAMARK (NCT05217446) se inició en 2022 para evaluar la combinación de encorafenib, cetuximab y pembrolizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con mCRC con dMMR/MSI-H y mutación BRAF V600E [^[83]].

Alternativamente, la evidencia indica que los tumores con dMMR/MSI-H están enriquecidos con fusiones de NTRK [^[84]]. De hecho, Coco y sus colegas identificaron hasta el 15% de los mCRC con dMMR/MSI-H que presentan fusiones de quinasas [^[85]]. Sorprendentemente, un estudio reciente de pacientes con mCRC con dMMR/MSI-H y fusión de NTRK tratados con larotrectinib, un inhibidor de los receptores de la quinasa del tropomiosín TrkA, TrkB y TrkC [^[86],^[87],^[88]], informó de una notable respuesta terapéutica después del fracaso de la ICI [^[89]]. Esto sugiere que el larotrectinib podría ser una estrategia terapéutica potencial en los tumores con dMMR/MSI-H resistentes a las ICIs. Actualmente, se están evaluando moléculas adicionales que inducen la activación de las células T o bloquean los inhibidores de los puntos de control de las células T en ensayos clínicos tempranos que involucran a pacientes con CRC con dMMR/MSI-H [^[90]]. En esta línea, los estudios han destacado la expresión de marcadores adicionales de los puntos de control inmunitarios, como LAG-3, el dominio de la mucina de la inmunoglobulina de las células T (TIM-3) y IDO-1 en la población MSI, lo que justifica el uso de diferentes ICIs [^[91]]. De hecho, el anti-TIM3 en combinación con los anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 mostró una actividad clínica prometedora en los tumores con dMMR/MSI-H de distintos orígenes [^[92]]. Por lo tanto, la identificación de nuevos objetivos terapéuticos podría proporcionar nuevas oportunidades de tratamiento para los pacientes con CRC con dMMR/MSI-H que no responden a las ICIs actuales.

4.1. Estudios Iniciales y Tratamiento en el Entorno Metastásico

Los estudios iniciales en la población general de pacientes con mCRC mostraron un beneficio clínico muy limitado con las ICIs. En un ensayo de fase I que incluyó a 39 pacientes con tumores sólidos refractarios, solo 1 paciente presentó una respuesta patológica completa que se mantuvo durante más de 3 años. Curiosamente, este paciente con mCRC presentaba dMMR/MSI-H [^[65]]. En el ensayo de fase I KEYNOTE-028, se evaluó el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (pembrolizumab) en 23 tumores sólidos. Se registró una respuesta parcial pero duradera. Una vez más, el estado de dMMR/MSI-H se asoció con este paciente con mCRC [^[66]]. En línea con estas observaciones, el ensayo de fase II KEYNOTE-016 evaluó la eficacia clínica del pembrolizumab en pacientes con mCRC con pMMR/MSS, mCRC con dMMR/MSI-H y cáncer colorrectal no colorrectal con dMMR/MSI-H. Se observó una clara falta de respuesta al tratamiento en el grupo de 18 pacientes (0% de ORR) que presentaban estado pMMR/MSS. En contraste, la tasa de respuesta general (ORR) alcanzó el 40% en los 10 pacientes con mCRC con dMMR/MSI-H. Los resultados actualizados mostraron una evolución similar, en la que la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la ORR fueron del 89% y del 50%, respectivamente, para el mCRC con dMMR/MSI-H (n = 28) frente al 16% y al 0% para el mCRC con pMMR/MSS (n = 25). La supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) después de un seguimiento medio de 9 meses no se alcanzaron para el mCRC con dMMR/MSI-H en comparación con 2,4 y 6 meses, respectivamente, para el mCRC con pMMR/MSS [^[67]]. La robusta actividad antitumoral del pembrolizumab en el mCRC se confirmó en el ensayo de fase II KEYNOTE-164 en líneas de tratamiento posteriores a la segunda [^[68]]. Se observó un efecto positivo similar en el ensayo de fase II Checkmate 142, que evaluó la eficacia de otro anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (nivolumab) en 74 pacientes con mCRC con dMMR/MSI-H refractarios a la quimioterapia. Sorprendentemente, la PFS y la OS a los 12 meses alcanzaron el 50% y el 73%, respectivamente [^[53]]. Basándose en estos resultados prometedores, la FDA de EE. UU. aprobó el pembrolizumab y el nivolumab como tratamiento de segunda línea para el mCRC con dMMR/MSI-H en 2017. Desde entonces, el pembrolizumab se ha evaluado en un ensayo de fase III en el mCRC con dMMR/MSI-H como tratamiento de primera línea (KEYNOTE-177). Una vez más, el pembrolizumab mejoró significativamente tanto la PFS como la OS en comparación con la quimioterapia estándar. Además, las tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-5 fueron del 22% para el pembrolizumab (colitis, hepatitis) y del 66% para la quimioterapia (neutropenia, diarrea, fatiga), lo que indica una toxicidad reducida del tratamiento [^[69]].

Cabe mencionar que el régimen dual de ICIs demostró aún más beneficio para los pacientes con CRC con dMMR/MSI-H. Por ejemplo, el ensayo de fase II Checkmate 142, que incluyó a un grupo de 119 pacientes pretratados con mCRC con dMMR/MSI-H, mostró una ORR del 55% y una OS de 12 meses del 83% con la terapia dual de anti-CTLA-4 (ipilimumab) y nivolumab [^[70]]. La misma combinación se administró como tratamiento de primera línea a 45 pacientes con mCRC con dMMR/MSI-H. En este entorno, la ORR y la OS a los 12 meses alcanzaron el 60% y el 83%, respectivamente [^[71]], lo que sugiere que la inhibición dual de CTLA-4 y PD-1 promueve sinérgicamente las respuestas antitumorales.

Actualmente, una gran cantidad de investigaciones clínicas están explorando el potencial beneficio de combinar las ICIs con terapias sistémicas y/o dirigidas. En este sentido, el ensayo de fase III Checkmate 8HW (NCT04008030) está evaluando actualmente la eficacia del nivolumab en monoterapia, el nivolumab más ipilimumab o la quimioterapia en pacientes con mCRC con dMMR/MSI-H. Por otro lado, los datos preclínicos sugieren que el bloqueo de VEGF induce un microambiente tumoral inmunopermitivo que mejora el beneficio de las ICIs [^[72],^[73],^[74]]. Basándose en estos resultados, la combinación de ICIs, anticuerpos monoclonales anti-VEGF/VEGFR y quimioterapia se evaluó en un ensayo clínico temprano en mCRC con dMMR/MSI-H. El tratamiento fue bien tolerado y se asoció con una actividad clínica positiva [^[75]]. A continuación, el ensayo de fase III COMMIT (NCT02997228) está evaluando actualmente la combinación de anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 (atezolizumab) con quimioterapia (FOLFOX) y anticuerpos monoclonales anti-VEGF (bevacizumab) en el tratamiento de primera línea del mCRC con dMMR/MSI-H [^[76]]. Además, un ensayo de fase II en un solo centro realizado en la población china está evaluando la combinación de quimioterapia (FOLFIRI) y bevacizumab más anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (nivolumab o pembrolizumab) como terapia de segunda línea en mCRC con dMMR/MSI-H (NCT05035381) [^[77]]. Los resultados de los ensayos clave en pacientes con dMMR/MSI-H se resumen en la Tabla 1.

4.2. Terapia Adyuvante y Neoadyuvante en el CRC Localizado

Aunque solo alrededor del 5% de los casos de mCRC presentan dMMR/MSI-H, este subgrupo representa aproximadamente el 10-12% de los casos de CRC en estadio III [^[78]]. En consecuencia, los buenos resultados obtenidos con las terapias basadas en ICIs en mCRC con dMMR/MSI-H han llevado a su evaluación en pacientes con enfermedad no metastásica. Hasta la fecha, se han diseñado dos ensayos para evaluar la posible eficacia de las ICIs como tratamiento adyuvante. Por un lado, el ensayo ATOMIC de fase III está evaluando la combinación de mFOLFOX6 más atezolizumab en comparación con mFOLFOX solo (NCT02912559) [^[79]]. Por otro lado, el ensayo POLEM tiene como objetivo evaluar el tratamiento con avolumab (anticuerpo monoclonal anti-PD-L1) después de la quimioterapia adyuvante basada en 5-FU en tumores de CRC con dMMR/MSI-H y/o mutaciones en el dominio exonucleasa de POLE [^[80]]. Sin embargo, si bien el ensayo ATOMIC está reclutando actualmente pacientes, el ensayo POLEM ha encontrado importantes desafíos técnicos y se ha interrumpido recientemente.

Además, el potencial del régimen basado en ICIs para el CRC con dMMR/MSI-H también se está explorando en el entorno neoadyuvante. En este sentido, el ensayo NICHE de fase II evaluó la eficacia de un tratamiento neoadyuvante a corto plazo con nivolumab e ipilimumab. Los 21 casos de CRC tratados mostraron una respuesta patológica mayor o completa. En contraste, solo se observaron tres respuestas patológicas mayores en los 15 casos de CRC con pMMR/MSS [^[81]]. Además, un estudio prospectivo reciente de fase II evaluó los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (dostarlimab) como tratamiento neoadyuvante para el adenocarcinoma rectal en estadio II-III con dMMR/MSI-H. Sorprendentemente, los 12 pacientes mantuvieron una respuesta clínica y radiológica completa durante el seguimiento de 6 meses [^[82]]. Recientemente, los resultados del estudio NICHE-2 se presentaron en la edición de ESMO 2022 en París. En este estudio, se evaluó el tratamiento neoadyuvante con un ciclo de nivolumab más ipilimumab seguido de otro ciclo con nivolumab antes de la cirugía en 107 pacientes con tumores de colon localmente avanzados (estadio II-III), con el objetivo de estudiar la seguridad y la tasa de respuesta. Con un seguimiento medio de 13 meses, se logró una tasa de respuesta patológica mayor (menos del 10% de tumor viable residual) del 95%, con un 67% de respuestas completas (0% de tumor viable residual).

El uso de la inmunoterapia como tratamiento neoadyuvante en el CCRC muestra un gran potencial como estrategia terapéutica. Sin embargo, todavía es necesario realizar más estudios clínicos para evaluar sus beneficios en comparación con las estrategias adyuvantes actuales. En primer lugar, pocos ensayos clínicos están evaluando la seguridad de la inmunoterapia y las posibles complicaciones quirúrgicas relacionadas con el tratamiento neoadyuvante. En segundo lugar, se necesitan más esfuerzos para evaluar el efecto de la inmunoterapia en el entorno neoadyuvante. En este contexto, aún no está claro si los pacientes seleccionados deben seguir un enfoque de preservación de órganos o una estrategia de "observación y espera". Finalmente, las combinaciones de inmunoterapia neoadyuvante con radioterapia y/o quimioterapia, así como el momento adecuado de su incorporación (concomitante o secuencial), deben ser investigadas y optimizadas.

4.3. Nuevas Direcciones

Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) han demostrado resultados prometedores, una proporción considerable de pacientes con CCRC dMMR/MSI-H aún no se benefician de las opciones de tratamiento actuales. Esto exige una terapia más personalizada basada en marcadores moleculares adicionales u originales. Por ejemplo, si bien el pembrolizumab está indicado como terapia de primera línea en el CCRC metastásico dMMR/MSI-H no resecable, el encorafenib, un inhibidor de BRAF utilizado en combinación con cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-EGFR), solo está indicado como terapia de segunda línea para pacientes con CCRC metastásico BRAF V600E mutado. Por lo tanto, y en ausencia de una terapia de primera línea establecida, el ensayo de fase II SEAMARK (NCT05217446) se inició en 2022 para evaluar la combinación de encorafenib, cetuximab y pembrolizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRC metastásico dMMR/MSI-H y BRAF V600E mutado [^[83]].

Alternativamente, la evidencia indica que los tumores dMMR/MSI-H están enriquecidos en fusiones NTRK [^[84]]. De hecho, Coco y sus colegas identificaron hasta el 15% de los CCRC metastásicos dMMR/MSI-H que albergan fusiones de quinasas [^[85]]. Notablemente, un estudio reciente de pacientes con CCRC metastásico dMMR/MSI-H con fusión NTRK tratados con larotrectinib, un inhibidor de los receptores de la quinasa del tropomiosín TrkA, TrkB y TrkC [^[86],^[87],^[88]], informó de una notable respuesta terapéutica después del fracaso del ICI [^[89]]. Esto sugiere que el larotrectinib podría ser una estrategia terapéutica potencial en tumores dMMR/MSI-H resistentes a los ICIs. Actualmente, se están evaluando moléculas adicionales que inducen la activación de las células T o bloquean los inhibidores de los puntos de control inmunitario en ensayos clínicos tempranos que involucran a pacientes con CCRC dMMR/MSI-H [^[90]]. En esta línea, los estudios han destacado la expresión de marcadores adicionales de puntos de control inmunitario, como LAG-3, el dominio mucínico de la inmunoglobulina de la célula T (TIM-3) y IDO-1 en la población MSI, lo que justifica el uso de diferentes ICIs [^[91]]. De hecho, el anti-TIM3 en combinación con anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 mostró una prometedora actividad clínica en tumores dMMR/MSI-H de distintos orígenes [^[92]]. Por lo tanto, la identificación de nuevos objetivos terapéuticos podría proporcionar nuevas oportunidades de tratamiento para los pacientes con CCRC dMMR/MSI-H que no responden a los ICIs actuales.

5. Factores predictivos del resultado terapéutico

5.1. Factores clínicos

Como se mencionó anteriormente, el importante efecto de los ICIs en el entorno clínico condujo a su aprobación como tratamiento de segunda línea para el CCRC dMMR/MSI-H. Sin embargo, alrededor del 30-50% de los pacientes con CCRC dMMR/MSI-H aún muestran resistencia intrínseca a la inmunoterapia [^[53],^[69],^[93]]. Por lo tanto, la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta sigue siendo crucial para guiar la toma de decisiones terapéuticas [^[94]]. En este sentido, varios estudios han identificado posibles predictores clínicos de respuesta a los ICIs. Entre ellos, Pietrantonio y sus colegas desarrollaron un nomograma que integra cinco variables clínicas para estimar el resultado de los pacientes con CCRC dMMR/MSI-H que reciben ICIs [^[95]]. El uso de un modelo multivariable proporciona un sistema de puntuación dual para la supervivencia libre de progresión a los 12 meses y para la probabilidad de supervivencia libre de eventos independiente del tiempo (EFP) [^[95]]. Sin embargo, aún se requiere una validación prospectiva de estos métodos para establecer su relevancia en el entorno clínico.

La presentación clínica también se ha asociado con el resultado del tratamiento con ICIs. En este contexto, Fuca y colaboradores evaluaron retrospectivamente una cohorte de pacientes con cánceres gastrointestinales dMMR/MSI-H tratados con anti-PD-1 ± anti-CTLA-4 para determinar si la ascitis maligna afectaba el resultado del tratamiento [^[96]]. Los autores demostraron que las metástasis peritoneales que se manifiestan con ascitis se asocian con un resultado desfavorable tras el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1, posiblemente debido a una relación entre la ascitis maligna y un microambiente inmunosupresor [^[97]].

5.2. Microbioma

Diferentes estudios han sugerido que la administración de antibióticos de amplio espectro (ATB) tiene un impacto negativo en el resultado del tratamiento con ICIs [^[98]]. Los ATB pueden inducir disbiosis intestinal, alterando la microbiota intestinal normal con consecuencias adversas en el sistema inmunitario [^[99]], y puede tardar hasta 3 meses en recuperarse la microbiota intestinal [^[100]]. En este contexto, el microbioma ha surgido como un biomarcador potencial de la eficacia de la inmunoterapia. Por ejemplo, se ha observado un aumento de la abundancia de Akkermansia muciniphila, Ruminoccoccus sp. y Faecalibacterium sp. en muestras fecales de pacientes con melanoma que responden a los anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 [^[101],^[102]]. Fusobacterium nucleatum son otras bacterias con posibles propiedades inmunomoduladoras (Figura 1). Según los datos preclínicos en líneas celulares de CCRC, Fusobacterium nucleatum mejora los eventos oncogénicos, como la activación de las vías WNT o MAPK, lo que impide la activación inmunogénica [^[103],^[104]]. Alternativamente, Fusobacterium nucleatum también es capaz de unirse a puntos de control inmunitarios reguladores negativos como TIGIT y CEACAM1 [^[105],^[106]], lo que conduce a una reducción de la infiltración de células T CD4+/CD8+ [^[107]]. Cabe mencionar que no se ha descrito un perfil bacteriano fecal asociado al tumor para el CCRC dMMR/MSI-H a la luz del beneficio de la inmunoterapia. Sin embargo, los informes indican que Fusobacterium nucleatum están particularmente enriquecidos en estos tumores [^[108],^[109]] y los resultados preliminares apuntan a una mejora de la respuesta a la inmunoterapia en presencia de Fusobacterium nucleatum [^[110]].

5.3. Factores moleculares

La mejora general de las respuestas de los tumores colorrectales dMMR/MSI-H a la inmunoterapia se debe en gran medida a un aumento de la infiltración inmune en comparación con los tumores pMMR/MSS [^[13],^[91]]. Como se mencionó anteriormente, las mutaciones adquiridas en la maquinaria MMR conducen a un aumento de la carga mutacional tumoral (TMB), lo que resulta en un vigoroso microambiente inmunitario tumoral. En consecuencia, la TMB se utiliza a menudo como biomarcador clínico de la respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario [^[111]]. Sin embargo, dado que una proporción de pacientes con una alta densidad mutacional no se benefician de las estrategias inmunoterapéuticas actuales, la TMB por sí sola puede no ser un predictor preciso de las respuestas inmunológicas. Por lo tanto, es importante comprender los mecanismos de escape moleculares y celulares adicionales para refinar los biomarcadores para la toma de decisiones clínicas.

Las mutaciones de genes clave implicados en los procesos inmunológicos pueden utilizarse como biomarcadores terapéuticos en inmuno-oncología, lo que podría ser relevante para los tumores dMMR/MSI-H dada su mayor tasa de mutación. Cabe destacar que la elevada presión selectiva impuesta por la vigilancia inmune a menudo conduce a daños en la maquinaria de presentación de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I [^[112],^[113],^[114]]. Las mutaciones de B2M, seguidas de la cadena pesada HLA-B y HLA-C, son las alteraciones más comunes adquiridas por los tumores dMMR/MSI-H que impiden la presentación de antígenos y se han asociado con respuestas negativas a la inmunoterapia [^[112],^[114],^[115]]. Sin embargo, estudios clínicos adicionales han demostrado que las mutaciones de B2M no se asocian con resistencia a la inhibición de los puntos de control inmunitario, ya que los tumores dMMR/MSI-H con alteraciones de B2M pueden responder a la inmunoterapia [^[116],^[117]]. Por lo tanto, el uso de la maquinaria de presentación de antígenos del MHC I como biomarcador clínico sigue siendo controvertido. Alternativamente, los tumores dMMR/MSI-H resistentes pueden adquirir alteraciones adicionales que, en última instancia, regulan la infiltración y la actividad de las células inmunitarias. Por ejemplo, las mutaciones en JAK1, una quinasa aguas abajo de la vía IFNg, conducen a una disminución de la actividad antitumoral inmune. En consecuencia, estos tumores podrían disminuir la expresión general de PD-L1, lo que a su vez los hace más resistentes a las terapias dirigidas contra PD-L1 [^[118],^[119],^[120],^[121]]. Por el contrario, los tumores dMMR/MSI-H mutados en BRAF parecen estar asociados con un aumento de la infiltración de células T citotóxicas CD8 y células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas y los macrófagos tipo M1 [^[122],^[123],^[124]]. Sin embargo, ni la mutación BRAF V600E ni las mutaciones RAS se han asociado significativamente con el beneficio de la inmunoterapia en los ensayos clínicos mencionados [^[53]].

En general, los tumores con una baja presencia de un microambiente tumoral inmunitario, también conocidos como "tumores fríos", se correlacionan con una mala respuesta a la inmunoterapia. En este sentido, actualmente se acepta que los altos niveles de TGF-beta y el estroma perjudican las respuestas inmunológicas citotóxicas en los tumores pMMR/MSS [^[125],^[126],^[127],^[128]]. Sin embargo, una proporción de tumores dMMR/MSI-H también pueden contener un microambiente tumoral enriquecido en TGF-beta, lo que podría dar lugar a mecanismos similares de evasión inmune [^[46],^[129]] (Figura 1). Por otro lado, los recientes avances en las técnicas de secuenciación de ARN, en particular a nivel de célula única, y el etiquetado fluorescente múltiple resaltan la calidad, en lugar de la cantidad, de los infiltrados inmunitarios como biomarcador predictivo para la práctica clínica.

A nivel transcripcional, Lal y sus colegas definieron en 2015 cuatro categorías de grupos de respuesta inmune coordinada. En particular, el grupo A, que se correlaciona con mejores respuestas a la inmunoterapia, está enriquecido en tumores dMMR/MSI-H [^[130]]. En 2016, Becht y sus colegas publicaron el método Microenvironment Cell Populations-counter (MCP-counter), que permite la cuantificación de poblaciones de células estromales e inmunitarias utilizando firmas transcriptómicas [^[131]]. Una mayor abundancia de células T citotóxicas, según lo predicho por el MCP-counter, se asocia con un mejor pronóstico en el CCRC MSI y podría utilizarse para predecir las respuestas a los ICIs [^[132]]. Investigaciones recientes han señalado varias firmas de expresión génica asociadas con las respuestas a los ICIs, incluidos los transcriptomas CMS, la señalización de IFNg y los genes que pertenecen al ciclo de la inmunidad contra el cáncer [^[57],^[133],^[134]]. Alternativamente, existe un interés incipiente en los biomarcadores metabolómicos para el CCRC. De hecho, los marcadores metabólicos desregulados, incluidos los ácidos grasos, los aminoácidos y las lisofosfatidilcolinas, se han asociado con las características clinicopatológicas del CCRC, incluido el resultado terapéutico [^[135],^[136],^[137]]. Cabe destacar que, como lo discutió recientemente Holbert y sus colegas, el metabolismo de las poliaminas podría predecir potencialmente las respuestas a los ICIs [^[138]].

A nivel histológico, estudios fundamentales liderados por Jerome Galon han definido que el Immunoscore, un sistema de puntuación de las células inmunitarias con actividad antitumoral, se correlaciona de forma sólida con un mejor pronóstico [^[139],^[140]]. Es interesante destacar que un estudio liderado por Mlecnik y sus colegas muestra que el Immunoscore supera al estado MSS/MSI en la predicción del resultado del CRC, y que una proporción de tumores dMMR/MSI-H presenta valores bajos de Immunoscore [^[47]]. En este sentido, un estudio reciente de Pelka y sus colegas sugirió la existencia de centros inmunológicos que se comparten entre los tumores colorrectales pMMR/MSS y dMMR/MSI-H [^[56]]. En apoyo de la evaluación de los infiltrados y la actividad inmunitarios como predictores de pronóstico, Corti y sus colegas propusieron una evaluación del Valor Pan-Inmune-Inflamatorio (PIV) basada en la numeración de neutrófilos, plaquetas, monocitos y linfocitos en la biopsia líquida. Los autores de este estudio informaron que el aumento del PIV en pacientes con CRC MSI-H observado 3-4 semanas después del tratamiento con inmunoterapia fue un predictor independiente del beneficio clínico de la ICI [^[141]]. En general, este conjunto de investigaciones refuerza el hecho de que tipos específicos de células inmunitarias pueden infiltrar los tumores de CRC independientemente del estado de microsatélites, y que la evaluación de estos tipos de células podría ser fundamental para definir estrategias inmunoterapéuticas para pacientes con tumores dMMR/MSI-H.

5.1. Factores clínicos

Como se mencionó anteriormente, el importante efecto de las ICIs en el entorno clínico condujo a su aprobación como tratamiento de segunda línea para el CRC metastásico dMMR/MSI-H. Sin embargo, alrededor del 30-50% de los pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H aún presentan resistencia intrínseca a la inmunoterapia [^[53],^[69],^[93]]. Por lo tanto, la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta sigue siendo crucial para guiar la toma de decisiones terapéuticas [^[94]]. En este sentido, varios estudios han identificado posibles predictores clínicos de respuesta a las ICIs. Entre ellos, Pietrantonio y sus colegas desarrollaron un nomograma que integra cinco variables clínicas para estimar el resultado de los pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H que reciben ICIs [^[95]]. El uso de un modelo multivariable proporciona un sistema de puntuación dual para la supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses y para la probabilidad de supervivencia libre de eventos (EFP) independiente del tiempo [^[95]]. Sin embargo, aún se requiere una validación prospectiva de estos métodos para establecer su relevancia en el entorno clínico.

La presentación clínica también se ha asociado con el resultado del tratamiento con ICIs. En este contexto, Fuca y colaboradores evaluaron retrospectivamente una cohorte de pacientes con cánceres gastrointestinales dMMR/MSI-H tratados con anti-PD-1 ± agentes anti-CTLA-4 para determinar si la ascitis maligna afectaba el resultado del tratamiento [^[96]]. Los autores demostraron que las metástasis peritoneales manifestadas con ascitis se asocian con un resultado desfavorable tras el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1, posiblemente debido a una relación entre la ascitis maligna y un microambiente inmunosupresor [^[97]].

5.2. Microbioma

Diferentes estudios han sugerido que la administración de antibióticos de amplio espectro (ATB) tiene un impacto negativo en el resultado del tratamiento con ICIs [^[98]]. Los ATB pueden inducir disbiosis intestinal, alterando la microbiota intestinal normal con consecuencias adversas en el sistema inmunitario [^[99]], y puede tardar hasta 3 meses en recuperarse la microbiota intestinal [^[100]]. En este contexto, el microbioma ha surgido como un posible biomarcador de la eficacia de la inmunoterapia. Por ejemplo, se ha observado un aumento de la abundancia de Akkermansia muciniphila, Ruminoccoccus sp. y Faecalibacterium sp. en muestras fecales de pacientes con melanoma que responden a los anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 [^[101],^[102]]. Fusobacterium nucleatum son otras bacterias con posibles propiedades inmunomoduladoras (Figura 1). Según los datos preclínicos en líneas celulares de CRC, Fusobacterium nucleatum potencia los eventos oncogénicos, como la activación de las vías WNT o MAPK, impidiendo la activación inmunogénica [^[103],^[104]]. Alternativamente, Fusobacterium nucleatum también es capaz de unirse a puntos de control inmunitarios reguladores negativos como TIGIT y CEACAM1 [^[105],^[106]], lo que conduce a una reducción de la infiltración de células T CD4+/CD8+ [^[107]]. Cabe mencionar que no se ha descrito un perfil bacteriano fecal asociado al tumor para el CRC dMMR/MSI-H a la luz del beneficio de la inmunoterapia. Sin embargo, los informes indican que Fusobacterium nucleatum está particularmente enriquecido en estos tumores [^[108],^[109]] y los resultados preliminares apuntan a una mejora de la respuesta a la inmunoterapia en presencia de Fusobacterium nucleatum [^[110]].

5.3. Factores moleculares

La mejora general de las respuestas de los tumores colorrectales dMMR/MSI-H a la inmunoterapia se debe en gran medida a un aumento de la infiltración inmunitaria en comparación con los tumores pMMR/MSS [^[13],^[91]]. Como se mencionó anteriormente, las mutaciones adquiridas en la maquinaria MMR conducen a un aumento de la TMB, lo que resulta en un vigoroso microambiente tumoral inmunitario. En consecuencia, la TMB se utiliza a menudo como biomarcador clínico de la respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunitario [^[111]]. Sin embargo, dado que una proporción de pacientes con una alta densidad de mutaciones son refractarios a las estrategias inmunoterapéuticas actuales, la TMB por sí sola puede no ser un predictor preciso de las respuestas inmunológicas. Por lo tanto, es importante comprender mecanismos de escape moleculares y celulares adicionales para refinar mejores biomarcadores para la toma de decisiones clínicas.

Las mutaciones de genes clave implicados en los procesos inmunológicos pueden utilizarse como biomarcadores accionables de la respuesta terapéutica en la inmuno-oncología, lo que podría ser relevante para los tumores dMMR/MSI-H dada su mayor tasa de mutación. Cabe destacar que la elevada presión selectiva impuesta por la vigilancia inmunitaria a menudo conduce a daños en la maquinaria de presentación de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I [^[112],^[113],^[114]]. Las mutaciones de B2M, seguidas de la cadena pesada HLA-B y HLA-C, son las alteraciones más comunes adquiridas por los tumores dMMR/MSI-H que impiden la presentación de antígenos, y se han asociado con respuestas negativas a la inmunoterapia [^[112],^[114],^[115]]. Sin embargo, estudios clínicos adicionales han demostrado que las mutaciones de B2M no se asocian con resistencia a la inhibición de los puntos de control inmunitario, ya que los tumores dMMR/MSI-H con alteraciones de B2M pueden responder a la inmunoterapia [^[116],^[117]]. Por lo tanto, el uso de la maquinaria de presentación de antígenos del MHC I como biomarcador clínico sigue siendo controvertido. Alternativamente, los tumores dMMR/MSI-H resistentes pueden adquirir alteraciones adicionales que, en última instancia, gobiernan la infiltración y la actividad de las células inmunitarias. Por ejemplo, las mutaciones en JAK1, una quinasa aguas abajo de la vía IFNg, conducen a una disminución de la actividad inmunitaria antitumoral. En consecuencia, estos tumores podrían disminuir la expresión general de PD-L1, lo que a su vez los hace más resistentes a las terapias dirigidas contra PD-L1 [^[118],^[119],^[120],^[121]]. Por el contrario, los tumores dMMR/MSI-H mutados en BRAF parecen estar asociados con un aumento de la infiltración de células T citotóxicas CD8 y células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas y los macrófagos tipo M1 [^[122],^[123],^[124]]. Sin embargo, ni la mutación BRAF V600E ni las mutaciones RAS se han asociado significativamente con el beneficio de la inmunoterapia en los ensayos clínicos mencionados [^[53]].

En general, los tumores con una baja presencia de un microambiente tumoral inmunitario, también denominados "tumores fríos", se correlacionan con una mala respuesta a la inmunoterapia. En este sentido, actualmente se acepta que los altos niveles de TGF-beta y el estroma perjudican las respuestas inmunológicas citotóxicas en los tumores pMMR/MSS [^[125],^[126],^[127],^[128]]. Sin embargo, una proporción de tumores dMMR/MSI-H también pueden contener un microambiente tumoral enriquecido en TGF-beta, lo que podría dar lugar a mecanismos similares de evasión inmunitaria [^[46],^[129]] (Figura 1). Por otro lado, los recientes avances en las técnicas de secuenciación de ARN, en particular a nivel de célula única, y el etiquetado fluorescente múltiple resaltan la calidad, más que la cantidad, de los infiltrados inmunitarios como biomarcador predictivo para la práctica clínica.

A nivel transcripcional, Lal y sus colegas definieron en 2015 cuatro categorías de grupos de respuesta inmunitaria coordinada. En particular, el grupo A, que se correlaciona con mejores respuestas a la inmunoterapia, está enriquecido en tumores dMMR/MSI-H [^[130]]. En 2016, Becht y sus colegas publicaron el método Microenvironment Cell Populations-counter (MCP-counter), que permite la cuantificación de poblaciones de células estromales e inmunitarias utilizando firmas transcriptómicas [^[131]]. Una mayor abundancia de células T citotóxicas, según lo predicho por el MCP-counter, se asocia con un mejor pronóstico en el CRC MSI, y podría utilizarse para predecir las respuestas a la ICI [^[132]]. Investigaciones recientes han señalado varias firmas de expresión génica asociadas con las respuestas a las ICIs, incluidas las transcriptomas CMS, la señalización de IFNg y los genes pertenecientes al ciclo de inmunidad contra el cáncer [^[57],^[133],^[134]]. Alternativamente, existe un interés incipiente en los biomarcadores metabolómicos para el CRC. De hecho, los marcadores metabólicos desregulados, incluidos los ácidos grasos, los aminoácidos y las lisofosfatidilcolinas, se han asociado con las características clinicopatológicas del CRC, incluido el resultado terapéutico [^[135],^[136],^[137]]. Cabe destacar que, como lo discutió recientemente Holbert y sus colegas, el metabolismo de las poliaminas podría predecir potencialmente las respuestas a las ICIs [^[138]].

A nivel histológico, estudios fundamentales liderados por Jerome Galon han definido que el Immunoscore, un sistema de puntuación de las células inmunitarias con actividad antitumoral, se correlaciona de forma sólida con un mejor pronóstico [^[139],^[140]]. Es interesante destacar que un estudio liderado por Mlecnik y sus colegas muestra que el Immunoscore supera al estado MSS/MSI en la predicción del resultado del CRC, y que una proporción de tumores dMMR/MSI-H presenta valores bajos de Immunoscore [^[47]]. En este sentido, un estudio reciente de Pelka y sus colegas sugirió la existencia de centros inmunológicos que se comparten entre los tumores colorrectales pMMR/MSS y dMMR/MSI-H [^[56]]. En apoyo de la evaluación de los infiltrados y la actividad inmunitarios como predictores de pronóstico, Corti y sus colegas propusieron una evaluación del Valor Pan-Inmune-Inflamatorio (PIV) basada en la numeración de neutrófilos, plaquetas, monocitos y linfocitos en la biopsia líquida. Los autores de este estudio informaron que el aumento del PIV en pacientes con CRC MSI-H observado 3-4 semanas después del tratamiento con inmunoterapia fue un predictor independiente del beneficio clínico de la ICI [^[141]]. En general, este conjunto de investigaciones refuerza el hecho de que tipos específicos de células inmunitarias pueden infiltrar los tumores de CRC independientemente del estado de microsatélites, y que la evaluación de estos tipos de células podría ser fundamental para definir estrategias inmunoterapéuticas para pacientes con tumores dMMR/MSI-H.

6. Conclusiones y perspectivas futuras

La aparición de la inmunoterapia ha ofrecido nuevas opciones de tratamiento para un subconjunto de pacientes con CRC con tumores dMMR/MSI-H. En comparación con pMMR/MSS, el CRC dMMR/MSI-H adquiere un paisaje inmunitario privilegiado que puede ser el objetivo de inmunomoduladores de última generación, mostrando tasas de respuesta sobresalientes en pacientes con enfermedad localizada y metastásica. A pesar de los recientes avances clínicos, una proporción de pacientes dentro de este subconjunto siguen siendo refractarios a las estrategias inmunoterapéuticas actuales. Los ensayos clínicos en curso se centran en combinaciones de ICIs con diferentes formatos de quimioterapia y/o tratamientos biológicos para aumentar las tasas de respuesta en el CRC dMMR/MSI-H resistente.

Por otro lado, el hecho de que un subconjunto de pacientes con CRC pMMR/MSS también pueda beneficiarse de la inmunoterapia, así como la existencia de CRCs MSS/MSI-het, plantea la necesidad de marcadores predictivos más allá del estado MSS/MSI. Por ejemplo, el descubrimiento y el uso clínico de biomarcadores originales podrían ayudar en la toma de decisiones clínicas al predecir el beneficio de la inmunoterapia no solo en pacientes con CRC dMMR/MSI-H, sino también en pacientes con CRC pMMR/MSS y MSS/MSI-het. En esta línea, factores como la expresión de proteínas inmunomoduladoras, el microbioma y la composición de los infiltrados inmunitarios podrían aportar información sobre los mecanismos de resistencia y respuesta, lo que podría aprovecharse para ampliar la población de pacientes que responden al tratamiento con inmunoterapia y proporcionar una base para el descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos.