El cáncer colorrectal (CCR), un tipo de cáncer predominante a nivel mundial, es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) tienen una eficacia notable en el tratamiento de pacientes con CCR metastásico con deficiencia en la reparación de desajustes de bases (dMMR); sin embargo, algunos de estos pacientes muestran resistencia a la inmunoterapia, y los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo desconocidos. Utilizando datos de secuenciación de células individuales, identificamos y anotamos poblaciones celulares, comparando sistemáticamente las proporciones celulares y los cambios en la expresión génica entre diferentes grupos. Se realizó un análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) para identificar las vías de señalización significativamente enriquecidas en las subpoblaciones de células T.
Además, evaluamos el impacto de la desregulación transcripcional en las células TSTR y ?_T sobre las respuestas de la inmunoterapia tumoral y la resistencia a los fármacos. Se investigó el posible papel de las interacciones entre los subconjuntos de células T en la modulación de la resistencia y la sensibilidad a los fármacos mediante un análisis exhaustivo de la comunicación intercelular. Por último, se recogieron muestras clínicas de 190 pacientes con CCR, junto con tejidos normales adyacentes. Se realizó inmunohistoquímica (IHC) utilizando anticuerpos contra FOS y KLRB1.
Se identificaron las células T como la población celular predominante que influye en los resultados de la inmunoterapia. Los subconjuntos de células T exhibieron características funcionales distintas, con diferencias notables en su distribución entre los grupos de tumores resistentes y sensibles. En concreto, las células T exhaustas (Tex), las células T GZMK+, las células TSTR, las células T reguladoras (Treg) y las células ?_T se asociaron con la resistencia terapéutica. Para las células Tex y GZMK+, la resistencia se correlacionó con la activación de las vías de procesamiento y presentación de antígenos, mientras que las vías del estrés oxidativo se redujeron.
Por el contrario, las células ?_T del grupo sensible mostraron activación de las vías de plegamiento de proteínas, lo que puede contribuir a las respuestas inmunitarias antitumorales. Se observó una desregulación de la red transcripcional en las células TSTR y ?_T en el grupo resistente a los fármacos. El análisis de la comunicación intercelular mostró interacciones más fuertes entre las subpoblaciones de células T, con cambios en las vías de señalización clave relacionados con la resistencia al tratamiento.
Además, la reducción de la vía de señalización CD69-KLRB1 se identificó como un posible mecanismo de resistencia a los fármacos en el CCR. Por último, una alta expresión de FOS se asoció significativamente con un peor pronóstico, mientras que una alta expresión de KLRB1 predijo mejores resultados clínicos, incluido un aumento de la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión, y surgió como un factor pronóstico independiente para los pacientes con CCR.
Este estudio destaca el papel fundamental de los subconjuntos de células T en los pacientes con CCR metastásico dMMR que son resistentes a la terapia anti-PD-1, revelando que la desregulación transcripcional y las redes de comunicación intercelular alteradas son mecanismos centrales que subyacen a la resistencia a los fármacos. En particular, se ha identificado KLRB1 como un biomarcador prometedor para la respuesta a la inmunoterapia en los pacientes con CCR.
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