Evaluación del efecto antitumoral de nanopartículas de membranas de macrófagos cargadas con ácido gambógico, combinadas con radioterapia y anticuerpo monoclonal anti-PD-1, en un modelo de cáncer colorrectal con metástasis hepática.

El pronóstico de los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM) es desfavorable. La tasa de supervivencia a los 5 años de aquellos que no pueden ser tratados con cirugía es inferior al 5 %, por lo que el manejo de los pacientes con CRLM sigue siendo un desafío importante. Basándonos en la actividad antitumoral de los monómeros de la medicina tradicional china y en la activación inmune local causada por la radioterapia de baja dosis combinada con inhibidores de los puntos de control inmunitario, aplicamos conjuntamente este enfoque para explorar el efecto inhibidor del tumor y el cambio en el microambiente inmunitario local en el modelo de metástasis hepática. Diseñamos nanopartículas biomiméticas mediante la encapsulación de la membrana de los macrófagos de núcleos de PLGA cargados con ácido gambógico (GA), utilizando un método de doble emulsión-evaporación de disolvente para fabricar nanopartículas M-PLGA@GA.

En ratones con tumores y metástasis hepáticas de cáncer colorrectal inducidas quirúrgicamente mediante hemiesplenectomía, se evaluó la eficacia terapéutica mediante la administración intratumoral de M-PLGA@GA combinada con una terapia trimodal: radioterapia de baja dosis (LDRT; 5 Gy), anticuerpo monoclonal anti-proteína de muerte celular programada 1 (anti-PD-1 mAb; 200 µg) y administración de nanopartículas. Este enfoque combinatorio aprovechó el control espacio-temporal de la modulación del microambiente tumoral. Las nanopartículas aumentaron la capacidad de administración dirigida de fármacos a las células tumorales y la duración de la circulación in vivo, junto con una mejor solubilidad acuosa del agente terapéutico encapsulado, al tiempo que preservaron su potencia terapéutica. La radioterapia aumenta notablemente la población de células dendríticas (DCs) y refuerza la presentación de antígenos a las células tumorales.

Además, la administración de GA induce modificaciones en el microambiente inmunitario del tumor y aumenta la fracción de células T CD8+. En el contexto del modelo murino de CRLM, la combinación de M-PLGA@GA con radioterapia de baja dosis e inmunoterapia atenúa notablemente el ritmo de proliferación tumoral y prolonga la supervivencia de los ratones. Nuestros hallazgos sugieren que un nuevo régimen terapéutico que combine radioterapia, inmunoterapia y nanopartículas de ácido gambógico puede impedir eficazmente la progresión tumoral en el modelo murino de CRLM.

Por lo tanto, nuestro estudio proporciona nuevos conocimientos sobre el papel de la terapia antitumoral combinada en la modulación de la inmunidad antitumoral innata y adaptativa para el CRLM.