Los oncogenes aceleran la replicación del ADN, lo que conduce a la activación de un número excesivo de orígenes de replicación. Este proceso desencadena estrés de replicación (ER) e inestabilidad genómica en las células cancerosas, lo que sitúa al ER como un prometedor objetivo terapéutico. La síntesis de translesiones (STL) funciona como un mecanismo de reparación del daño del ADN, compensando el ER y confiriendo una ventaja proliferativa a las células cancerosas. A pesar de su potencial terapéutico, la aplicación del inhibidor de la polimerasa STL REV1 (inhibidor de la REV1 ADN dirigida polimerasa (REV1), JH RE 06) en el cáncer colorrectal (CCR) aún no se ha explorado.
El análisis bioinformático de muestras clínicas de la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA) demostró una marcada sobreexpresión de REV1 en los tumores colorrectales en comparación con los tejidos normales, lo que se asoció con un peor pronóstico. JH RE 06 suprimió eficazmente la tumorigénesis del CCR tanto in vitro como in vivo. A nivel mecanicista, los experimentos de rescate farmacológico y la proteómica revelaron que la muerte celular desencadenada por JH RE 06 se asoció con un aumento del estrés oxidativo y la inducción de la señalización asociada a la ferroptosis. La microscopía electrónica de transmisión reveló cambios morfológicos característicos asociados con la ferroptosis, incluido una reducción significativa de la abundancia mitocondrial y la presencia de vacuolas autofágicas que contienen mitocondrias engullidas.
Los ensayos bioquímicos confirmaron que JH RE 06 aumentó significativamente los niveles intracelulares de Fe²+ y malondialdehído (MDA), al tiempo que redujo los niveles de glutatión, lo que indica la ferroptosis. El análisis de Western blot reveló una disminución de los niveles de proteínas antioxidantes, incluido el superóxido dismutasa 2 (SOD2) y la subunidad catalítica de la glutamato cisteína ligasa (GCLC), así como la ferritina.
Además, el análisis de Western blot y los ensayos de FerroOrange, combinados con los experimentos de silenciamiento del Gen 7 relacionado con la autofagia (ATG7) y el Coactivador nuclear del receptor 4 (NCOA4), demostraron que JH RE 06 activó la ferroptosis en el CCR a través de la ferritofagia mediada por NCOA4. La evaluación de seguridad mediante la tinción con hematoxilina y eosina de los principales órganos en ratones no mostró daños patológicos notables inducidos por JH RE 06. En conjunto, estos hallazgos establecen a REV1 como un posible biomarcador diagnóstico y objetivo terapéutico en el CCR. El inhibidor de REV1, JH RE 06, promovió la ferritofagia mediada por NCOA4 e indujo la muerte celular programada, lo que destaca su potencial como una estrategia terapéutica segura y eficaz para el CCR.
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