Optimización del tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab para cáncer colorrectal de alto grado microsatélites inestables/localmente avanzado utilizando ecuaciones integro-diferenciales de retraso basadas en datos.

El cáncer colorrectal (CRC) representa un importante desafío para la salud pública debido a su creciente prevalencia, especialmente entre poblaciones más jóvenes. El CRC con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) y el CRC con defecto en la reparación de parejas discordantes (dMMR) constituyen el 15 % de todos los casos de CRC y muestran una respuesta notable a la inmunoterapia, especialmente con inhibidores de PD-1. A pesar de esto, existe una necesidad significativa de optimizar regímenes de inmunoterapia para maximizar la eficacia clínica y la calidad de vida del paciente. Para abordar esto, empleamos un nuevo marco impulsado por ecuaciones integro-diferenciales con retraso para modelar las interacciones entre células cancerosas, células inmunitarias y puntos de control inmunológico en CRC avanzado localmente MSI-H/dMMR (laMCRC).

Varios de estos componentes se están modelando determinísticamente por primera vez en cáncer, lo que abre camino para un mayor entendimiento de las complejas dinámicas inmunitarias subyacentes. Consideramos dos compartimentos: el sitio tumoral y el ganglio linfático drenado por el tumor, incorporando fenómenos como la migración de células dendríticas (DC), la proliferación de células T y el agotamiento y reinvigoro de células CD8+. Los valores de parámetros y las condiciones iniciales se derivan a partir de datos experimentales, integrando diversos estudios farmacocinéticos, bioanalíticos y radiográficos, junto con la desconvolución de datos de secuenciación en masa de RNA-secuenciado del conjunto de datos TCGA COADREAD y GSE26571. Finalmente, optimizamos el tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab, un inhibidor de PD-1 ampliamente utilizado, para equilibrar la eficacia, la eficiencia y la toxicidad en pacientes con laMCRC.

Analizamos mecanísticamente los factores que influyen en el éxito del tratamiento y mejoramos sobre regímenes terapéuticos aprobados por la FDA para CRC metastásico MSI-H/dMMR, demostrando que una dosis media-alta de pembrolizumab puede ser suficiente para la erradicación efectiva del tumor mientras es eficaz, seguro y práctico.