El cáncer colorrectal (CRC), que se clasifica como la tercera neoplasia maligna más prevalente a nivel global (representando el 10,0 % de los nuevos casos de cáncer) y la segunda causa principal de muerte por cáncer (9,4 % de la mortalidad por cáncer), continúa incrementándose en incidencia, constituyendo una amenaza significativa para la salud humana. Aunque las terapias convencionales como cirugía, radioterapia y quimioterapia permanecen como el pilar clínico principal, su eficacia en mejorar la supervivencia y calidad de vida del paciente ha alcanzado un punto máximo, lo que hace necesario explorar nuevas aproximaciones terapéuticas. La terapia con células T modificadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) se ha destacado como una prometedora estrategia para el tratamiento del cáncer. Específicamente, la complejidad del microambiente tumoral sólido (TME) presenta desafíos para la aplicación de terapia CAR-T en CRC, incluyendo heterogeneidad antigénica, supresión inmunitaria y toxicidad off-target.
Sin embargo, el desarrollo de células CAR-T multirreactivas y su combinación con medicamentos moduladores del sistema inmunológico posee un potencial clínico significativo.
Además, en los últimos años, la terapia con virus oncolíticos (OV) ha recibido una atención considerable debido a sus mecanismos únicos de acción antitumoral.
Nuestro estudio demuestra que los OV pueden precisamente objetivar tejidos CRC, induciendo apoptosis celular tumoral mediante infección selectiva e intracelular replicación mientras simultáneamente activan respuestas inmunitarias sistémicas antitumorales y inhiben la angiogénesis, logrando así efectos terapéuticos multidimensionales. Investigaciones adicionales revelan que los OV pueden servir como vectores de entrega génica para moléculas terapéuticas o sinergizar con terapia CAR-T y inhibidores de puntos de control inmunitario para significativamente mejorar la eficacia del tratamiento. Simultáneamente, el microbioma intestinal, un regulador crítico de la progresión CRC, puede influir tanto en la terapia CAR-T como en los OV a través de la modulación metabólica e inmunológica. A partir de estos mecanismos, esta revisión propone innovativamente una estrategia tricompuesta "OV-microbioma intestinal-CAR-T": los OV pueden reprogramar el TME supresor inmunitario y liberar antígenos tumorales para mejorar la infiltración y actividad de CAR-T, mientras que la modulación concurrente del microbioma intestinal podría aliviar aún más la supresión inmunitaria y reducir la toxicidad del tratamiento, estableciendo un ciclo sinérgico bidireccional.
Esta estrategia integradora interdisciplinaria puede proporcionar una aproximación revolucionaria para superar las limitaciones terapéuticas actuales en CRC y avanzar la inmunoterapia de precisión al tumor a nuevos horizontes.
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