MNDA promueve la inmunosupresión en el cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites al facilitar la infiltración de PMN-MDSC mediante la lactilación de H3K18.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) dirigidos contra la proteína de muerte programada-1 (PD-1) han demostrado un beneficio clínico significativo en el cáncer colorrectal (CRC) con un alto nivel de inestabilidad de microsatélites (MSI-H); sin embargo, un subconjunto importante de pacientes sigue siendo resistente a la terapia. Es urgente comprender los mecanismos de resistencia e identificar nuevos objetivos terapéuticos. Establecimos un modelo murino de CRC MSI-H basado en MC38 para investigar la variabilidad en la respuesta al tratamiento con PD-1 y realizamos una secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) en tumores de pacientes con CRC sensible y resistente a PD-1. Se analizaron los subconjuntos de células inmunitarias y las vías de señalización utilizando CellChat y AUCell, y se realizó un análisis de enriquecimiento de la expresión génica.

Se emplearon ensayos funcionales, que incluyeron RNA-seq, ChIP-seq, qRT-PCR y Co-IP, para caracterizar el papel de MNDA y sus objetivos posteriores. El análisis de scRNA-seq reveló un enriquecimiento significativo de las células mieloides supresoras derivadas de neutrófilos polimorfonucleares (PMN-MDSCs) en el CRC MSI-H resistente a PD-1, acompañado de una mayor actividad de lactilación y una alta expresión de MNDA. Investigaciones adicionales revelaron que MNDA recluta la histona acetiltransferasa EP300 en el promotor de CXCR2, lo que media la lactilación de H3K18 y mejora la transcripción de CXCR2. Esto promueve la infiltración de PMN-MDSCs y el establecimiento de un microambiente inmunosupresor, lo que a su vez disminuye la eficacia de PD-1.

La inhibición del eje MNDA/EP300-CXCR2 revirtió la modificación de H3K18la, redujo la infiltración de PMN-MDSCs, remodeló el microambiente inmunitario y restauró la sensibilidad a la terapia con PD-1.

Nuestro estudio revela un nuevo mecanismo por el cual la lactilación de H3K18 del promotor de CXCR2 impulsada por MNDA facilita la evasión inmune y la resistencia a PD-1 en el CRC MSI-H. El direccionamiento del eje regulador MNDA/EP300-CXCR2 representa una estrategia prometedora para superar la resistencia a los ICIs y mejorar el beneficio terapéutico en el CRC.