La bacteria probiótica Clostridium butyricum, que reside en el tumor, mejora la eficacia de la terapia con inhibidores de PD-1 en modelos de cáncer colorrectal al inhibir la inmunosupresión mediada por IL-6.

La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal (CRC) no responden a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB). En este estudio, identificamos Clostridium butyricum como un probiótico que potencia la eficacia anti-PD-1 en el CRC. En xenoinjertos ortotópicos de CRC con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) y estabilidad de microsatélites (MSS), C. butyricum potencia el efecto supresor tumoral del anti-PD-1, lo que se verifica en modelos de CRC inducido por AOM/DSS y en ratones libres de gérmenes. El análisis de ARN de secuenciación de una sola célula revela que C. butyricum activa los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL) y altera los macrófagos asociados al tumor (TAM), especialmente en combinación con el anti-PD-1.

A nivel mecanístico, la proteína de superficie de C. butyricum, secD, se une al receptor de las células de CRC, la proteína regulada por glucosa 78 (GRP78), lo que inactiva GRP78 y la vía PI3K-AKT-NF-κB, lo que conduce a una reducción de la secreción de interleucina (IL)-6, una citocina inmunosupresora que disminuye la actividad de los CTL e induce los TAM. El impacto traslacional de C. butyricum en el aumento de la eficacia del anti-PD-1 se valida en ratones humanizados huCD34+ y en un sistema de cocultivo de organoides de CRC derivados de pacientes y CTL.

En resumen, C. butyricum es un adyuvante prometedor para potenciar la terapia ICB.