El cáncer colorrectal sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer a nivel mundial, y entre el 30 % y el 40 % de los casos desarrollan metástasis, principalmente en el hígado. Aunque la inmunoterapia ha demostrado ser prometedora para el tratamiento del cáncer colorrectal, los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM) experimentan beneficios terapéuticos limitados, posiblemente debido a un microambiente tumoral inmunosupresor.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de identificar los principales factores que impulsan el CRLM y potencian la resistencia a la inmunoterapia. En este estudio, establecimos células metastásicas hepáticas mediante pases continuos in vivo, lo que permitió el cribado de perfiles de expresión de ARN relacionados con el CRLM. Una combinación de secuenciación transcriptómica espacial y análisis de células individuales reveló una importante sobreexpresión y secreción de SPP1 en el CRLM. SPP1 indujo resistencia a la inmunoterapia al estimular la producción de CXCL12 por los fibroblastos asociados al cáncer a través de la activación de la transcripción relacionada con ?-catenina/HIF1.
CXCL12 promovió la transición epitelio-mesenquimal de las células de cáncer colorrectal, pero suprimió la infiltración de células T CD8+. El tratamiento con un antagonista del receptor de CXCL12 o un anticuerpo anti-SPP1 activó notablemente la infiltración intratumoral de células T CD8+ y mejoró la eficacia del tratamiento con anticuerpos anti-PD-1. Los niveles elevados de SPP1 y CXCL12 se correspondieron con la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con CRLM. En conjunto, este estudio destaca el potencial del eje SPP1/CXCL12 como un objetivo y un biomarcador para una inmunoterapia precisa contra el cáncer en el CRLM.
Las intrincadas interacciones dentro del microambiente tumoral ofrecen vías prometedoras para mejorar los resultados terapéuticos en pacientes con CRLM. SPP1 orquesta el desarrollo de un microambiente tumoral inmunosupresor que favorece la metástasis hepática de las células de cáncer colorrectal, lo que ofrece información sobre posibles estrategias para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal con metástasis hepáticas.
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