El cáncer colorrectal y las metástasis hepáticas son una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer. La sobreexpresión del citocina inmunostimuladora TNFSF14/LIGHT se asocia con una mejora en la supervivencia y correlaciona con un aumento en los linfocitos infiltrantes tumorales en pacientes y en un modelo clínicamente relevante de metástasis hepáticas colorrectales. Demostramos que el tratamiento monoterápico con LIGHT activa a las células T, pero también induce la fatiga de las células T y la reclutamiento de elementos inmunosupresores. Dado que las metástasis hepáticas colorrectales muestran niveles altos de expresión de CTLA-4, combinamos la sobreexpresión de LIGHT con anti-CTLA-4, lo cual llevó a un control completo del tumor.
La combinación funciona al dirigir los linfocitos infiltrantes tumorales, induciendo células T específicas para antígenos tumorales y revertiendo la fatiga de las células T. Mientras que tanto la sobreexpresión de LIGHT como el anti-CTLA-4 aumentan los macrófagos promotores del tumor, la combinación elimina esta población. La capacidad de la sobreexpresión de LIGHT en combinación con la inhibición de CTLA-4 para revertir la fatiga de las células T y la supresión de células mieloideas es respaldada por el análisis de cohortes de pacientes complementarias y tiene una relevancia clínica fuerte, especialmente dada la contribución de las metástasis hepáticas a la resistencia a la inmunoterapia en diversos tipos de cáncer.
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