La peroxidasa de glutatión 4 (GPX4), un regulador crucial de la ferropótesis, ha emergido como un objetivo terapéutico atractivo para el tratamiento del cáncer. Aprovechando el potencial terapéutico de este objetivo, diseñamos y sintetizamos racionalmente 25 derivados novos de arctigenina mediante estudios de relación estructura-actividad (SAR). Sorprendentemente, la compuesto W25 mostró la mayor eficacia antitumoral contra las células de cáncer colorrectal HCT-116, superando la actividad del compuesto parental arctigenina. El análisis por citometría de flujo reveló que W25 aumentó los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) lipídicas en las células HCT-116 en 4,5 veces.
Notablemente, los inhibidores de la ferropótesis (ferrostatina-1 y mesilato de deferoxamina) pudieron revertir el aumento de ROS lipídicos inducido por W25, sugiriendo que W25 podría desencadenar selectivamente la ferropótesis en las células HCT-116. Al mismo tiempo, W25 suprimió el nivel de glutatión (GSH) y aumentó el nivel de malondialdehído (MDA) en las células HCT-116. Más importante aún, los resultados de la Western blotting mostraron que W25 inhibió la expresión proteica de GPX4 de manera dosis-dependiente, mientras que no tuvo un efecto significativo en otras proteínas relacionadas con la ferropótesis (como FSP1, FTH1 y SLC7A11). Los datos de actividad enzimática también mostraron que W25 pudo suprimir la actividad de GPX4.
Además, MG132 (un inhibidor del proteasoma) revertió la inhibición de la expresión proteica de GPX4 por parte de W25. Asimismo, el ensayo de inmunoprecipitación también mostró que W25 promovió el nivel de ubiquitinación de GPX4, revelando que W25 indujo una degradación proteosómica dependiente de la ubiquitinación de GPX4.
Estos resultados sugieren que W25 es un nuevo inducir de ferropótesis contra el cáncer colorrectal a través de la inhibición de GPX4.
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