La inhibición de Ataxia telangiectasia y Rad3-relacionado (ATR) con berzosertib potencia la eficacia del irinotecan en modelos preclínicos. Los autores hipotetizan que esta combinación es bien tolerada, modula la respuesta al daño del ADN al irinotecan y está asociada con actividad clínica en tumores sólidos avanzados. En este estudio de fase 1 (NCT02595931), berzosertib a dosis de 60-270 mg/m² se administró junto con irinotecan a una dosis de 180 mg/m² cada 2 semanas en un ciclo de 4 semanas. El punto final primario fue la determinación de la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D).
La actividad antitumoral, farmacocinética y farmacodinámica fueron puntos finales secundarios. Se inscribieron 63 pacientes, la mayoría con cáncer de colon recto (49%) o cáncer pancreático (21%). El número medio de líneas previas de tratamiento fue cuatro (rango, 2-7). Dos toxicidades limitantes de dosis, ambas neutropenia febril, ocurrieron entre los 45 pacientes tratados con berzosertib a una dosis de 270 mg/m² e irinotecan a una dosis de 180 mg/m².
Las toxicidades relacionadas con el tratamiento más comunes de grado ?3 fueron linopenia (30%), neutropenia (29%) y anemia (25%). Dos respuestas parciales ocurrieron en pacientes con cáncer pancreático y alteraciones de ataxia telangiectasia mutated (ATM): una disminución del 32% en un tumor ATM E11828/ATM K1109* que duró 15,8 meses y una disminución del 57% en un tumor ATM R3008H/debilidad gerlínica ATM R1882* que duró 13,6 meses. Se observó la inducción de marcadores de daño al ADN ?H2AX y pNBS1 en una biopsia tumoral obtenida después del tratamiento combinado con berzosertib e irinotecan en comparación con el tratamiento solo con irinotecan. Berzosertib a 270 mg/m² e irinotecan a 180 mg/m² fue la RP2D.
La combinación está asociada con efectos secundarios manejables y actividad prometedora en tumores sólidos mutantes de ATM.
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