La sobreexpresión de la fosfatasa del hígado regenerativo (PRL)-3 está asociada con el cáncer colorrectal así como con el desarrollo y progresión de metástasis. La sobreexpresión de PRL-3 compromete la capacidad de autorenewal intestinal causando la muerte de células madre intestinales, correlacionando este mecanismo celular del inicio tumoral con una mayor susceptibilidad mediada por PRL-3 a la formación tumoral ante eventos inflamatorios o mutacionales.
Por lo tanto, los inhibidores de PRL-3 tienen promesa como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer. Basándonos en la estructura del inhibidor de PRL Analog 3, evaluamos aquí dos conjuntos de bibliotecas de pequeñas moléculas enfocadas y las screening para identificar inhibidores más potentes y selectivos de PRL-3. El mejor hit, denominado PRLthiophenib, mostró una mayor potencia inhibitoria in vitro que Analog 3 con una mejora en la selectividad para PRL-3 sobre otras fosfatasa de tirosina (PTP), pero no dentro de la familia PRL, lo cual sigue siendo un desafío. PRLthiophenib presentó alta estabilidad celular y ninguna citotoxicidad a largo plazo.
Además, rescató la capacidad de crecimiento de un sistema de organoides celulares tridimensionales inducible que expresa PRL-3 derivado de una línea de ratón sobreexpresora de PRL-3, imitando el rescate de la capacidad de autorenewal intestinal.
Los resultados introducen a PRLthiophenib como un inhibidor complementario a los publicados y respaldan esfuerzos de descubrimiento de fármacos hacia el objetivo terapéutico de esta fosfatasa desafiante que promueve el cáncer.
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