Carga Mutacional Tumoral Adquirida Alta y Actividad de la Inmunoterapia después del Tratamiento Dirigido en Cáncer Colorrectal Estable en Microsatélites.

Cánceres colorrectales estables en microsatélites (MSS), en contraste con cánceres colorrectales de inestabilidad en microsatélites alta (MSI-H), tienen pocas mutaciones y son insensibles al bloqueo del punto de control inmune (ICB). Los cánceres colorrectales tratados con agentes dirigidos a menudo adquieren un alto número de alteraciones genómicas en progresión. Nos preguntamos si la terapia dirigida podría utilizarse para generar una alta carga mutacional tumoral (TMB) en cáncer colorrectal MSS y sensibilizar estos tumores al ICB. En pacientes con metástasis colorrectales MSS tratados con terapia dirigida, evaluamos TMB de línea base y en progresión y respuesta al ICB para pacientes cuyos tumores desarrollaron alta TMB.

Determinamos los tipos de alteraciones, firmas mutacionales, neoantígenicidad y clonalidad asociadas con las alteraciones genómicas emergentes en casos de alta TMB adquirida. Entre 26 casos, nueve adquirieron alta TMB en progresión. Tres de estos pacientes recibieron ICB pero ninguno tuvo respuesta. En los casos de TMB alta, no encontramos inducción de linfocitos infiltrantes tumorales o expresión de PD-L1.

Las alteraciones genómicas adquiridas consistían predominantemente en variantes nucleotídicas de un solo nucleótido, estaban enriquecidas para la firma mutacional 17a/b de sustitución base única y no mejoraron el binding previsto a clase I del MHC. La TMB fue mayor en plasma, impulsada por alteraciones adquiridas altamente subclonales, en comparación con las muestras de tejido, que albergaban pocas alteraciones de resistencia. Un número considerable de cánceres colorrectales MSS adquieren alta TMB después del tratamiento dirigido.

Sin embargo, este cambio no está asociado con la sensibilización al ICB. La alta TMB es debido a alteraciones subclonales únicas para sitios individuales de enfermedad que son insuficientes para provocar una respuesta inmunitaria antitumoral robusta. Vea el comentario relacionado de Parseghian y Eluri, p. 999.