La resistencia adquirida a la quimioterapia, que incluye la irinotecano, sigue siendo un desafío importante en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CRC). Compuestos naturales como el curcumin han demostrado potencial para resensibilizar las células cancerosas resistentes a la quimioterapia a los tratamientos existentes.
Este estudio investiga la capacidad del curcumin de revertir la resistencia al irinotecano en células CRC y los mecanismos moleculares subyacentes. Se estableció una línea celular CRC resistente al irinotecano (DLD1_IRI-R) mediante un aumento gradual de la exposición al irinotecano. La línea celular DLD1 fue seleccionada por su sensibilidad intermedia al irinotecano entre las líneas celulares CRC. La sensibilidad de las células a la irinotecano y el curcumin se evaluó utilizando la prueba MTT, con las interacciones de los fármacos evaluadas mediante el método Chou-Talalay.
El apoptosis y el progreso del ciclo celular fueron analizados por citometría de flujo, la proliferación mediante ensayos clonogénicos y la migración en sistemas microfluídicos tridimensionales. Se realizó un perfil de transcripción genómica completa utilizando microarrays, con análisis funcional realizado en Ingenuity Pathway Analysis. Las células DLD1_IRI-R exhibieron un aumento de 7,17 veces en la resistencia al irinotecano, acompañado por una reducción en la proliferación y la migración. La adquisición de resistencia llevó a la disrupción del regulación de los genes involucrados en el metabolismo del irinotecano (CYPs, UGTs, AKRs), transporte de efusión (ABCs) y adaptación al estrés endoplásmico.
El gen que codifica para el objetivo del fármaco, TOP1, también fue inhibido. La combinación del curcumin con irinotecano a IC10 redujo la IC50 del irinotecano en 3,74 veces, mostrando una sinergia fuerte. El curcumin moduló significativamente 3.901 genes (FC > |±2|), induciendo apoptosis, interrumpiendo la adaptación al estrés endoplásmico, reduciendo la proliferación e inhibiendo la migración. También aumentó el TOP1 mientras suprimía los genes clave asociados con la resistencia, incluyendo 18 CYPs, 4 UGTs, 4 AKRs y 20 ABCs.
Estos hallazgos sugieren que una dosis baja de curcumin efectivamente revierte la resistencia al irinotecano en células CRC, mejorando la sensibilidad a la quimioterapia e inhibiendo las características asociadas con la metástasis.
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