Un análisis integrativo de datos de transcriptoma, metiloma y secuenciación de ARN de células individuales identifica UBE2H como marcador de resistencia a oxaliplatino en cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal metastásico se trata comúnmente con oxaliplatino.

Sin embargo, los pacientes pueden desarrollar resistencia al tratamiento a lo largo del tiempo y actualmente no existen marcadores predictivos de biomarcadores validados para esta resistencia. Un análisis diferencial de la transcriptoma y metilome de ADN de líneas celulares de cáncer colorrectal clasificadas según sus valores IC50 variables para oxaliplatino reveló que los genes asociados con la resistencia estaban enriquecidos por vías de factor regulador de interferón. En contraste, los genes sensibles mostraron un enriquecimiento para transcripción, metabolismo de aminoácidos, desarrollo y motivos de unión de c-MyC:Max, AP1 y otros. En el análisis del modelo de riesgo proporcional de Cox univariado se encontró que la expresión de UBE2H está vinculada a un tiempo de supervivencia más corto en el conjunto de datos TCGA y fue validada posteriormente en cinco conjuntos de datos GEO de cáncer colorrectal.

La transcripción de UBE2H, junto con su metilación del cuerpo génico y variaciones numéricas del gen, se encontró que era mayor en líneas celulares resistentes en comparación con las sensibles.

Además, los niveles de UBE2H fueron mayores en muestras de cáncer que en muestras control, mientras que la metilación promotorial es menor en muestras de cáncer que en muestras control. En grupos con alta UBE2H hubo un aumento en la infiltración de ocho tipos celulares, incluidas células T CD8+ y células auxiliares T tipo 2. Por el contrario, solo las células auxiliares T17 mostraron una disminución en la infiltración.

Además, la expresión de UBE2H fue positivamente correlacionada con inhibidores de punto de control, CTLA4 y PDCD1, junto con genes reguladores inmunes, como FOXP3, IL10, IGFB1, CD274 y LAG3, etc. El análisis de datos de secuenciación del transcriptoma a nivel individual reveló que la expresión de UBE2H está elevada en células no diferenciadas y proliferativas ubicadas en la base de criptas intestinales en tejido colónico normal. Nuestros hallazgos sugieren que UBE2H podría servir como marcador de resistencia al oxaliplatino, ya que está asociado con metilación, presencia de células cancerosas proliferativas y no diferenciadas, y agotamiento inmune. La propuesta del pipeline analítico también puede ser aplicable a otros cánceres y enfermedades.