La metástasis hepática de cáncer colorrectal (CRLM) sigue siendo letal y la convergencia del envejecimiento celular con el reprogramming metabólico a través del rewiring epigenómico es poco comprendida. Integramos datos de metilación génica amplia y RNA-seq de 10 pares de tumores primarios y metástasis hepáticas (GSE213402). Después de llamar genes diferencialmente metilados (3,399 hipermetilados y 9,519 hipometilados) y genes diferencialmente expresados (406 DEGs), los intersectamos con conjuntos de genes curados de envejecimiento celular (n = 866) y reprogramming metabólico (n = 948), lo que resulta en 28 genes relacionados con el envejecimiento celular diferencialmente expresados (DE-CSRGs) y 24 genes relacionados con el reprogramming metabólico (DE-MRRGs). Pipelines de aprendizaje automático (LASSO + SVM-RFE) convergieron en una firma génica de cinco genes: CXCL1, SERPINE1, NDRG1, SRM y GATM, la mayoría de los cuales están hipometilados y sobreexpresados en metástasis.
El análisis de riqueza de conjuntos de genes reveló que estos genes están involucrados en vías como la fosforilación oxidativa, adhesión focal, cascadas complemento-coagulación y señalización PPAR. La desconvolución inmune reveló fuertes correlaciones positivas entre los genes de la firma y subconjuntos inmunosupresores (MDSCs, Tregs, células T auxiliares tipo 1; p < 0,05). Valores elevados de IC50 para oxaliplatino y 5-fluorouracilo en muestras metastásicas estuvieron positivamente asociados con NDRG1 y negativamente con SRM, indicando la modulación de la resistencia quimioterapéutica. Esta firma epigenómico-transcriptómica de cinco genes identifica una firma molecular que merece validación prospectiva como potencial biomarcador para la estratificación del paciente y la terapia combinada en CRLM.
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