Epimutaciones constitucionales en LTBP4, un componente de la señalización de TGF-β, y en BRCA1, como posibles factores causantes del cáncer colorrectal de inicio temprano.

La metilación promotor constitucional monoalélica primaria de los genes hereditarios relacionados con el cáncer, aunque poco frecuente, puede explicar los cánceres de inicio temprano sin antecedentes familiares.

Además, la metilación del promotor de un gen hereditario relacionado con el cáncer, secundaria a una alteración genética en una región reguladora de la metilación, puede causar un síndrome hereditario de cáncer.

Este estudio investiga la metilación promotor constitucional como mecanismo de inactivación de los genes de predisposición al cáncer en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) familiar y/o de inicio temprano, en los que no se ha identificado una causa genética. Se analizó el ADN de sangre periférica tratado con bisulfito de 46 pacientes con CCR de inicio temprano y/o familiar, utilizando el Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip. Un paciente con CCR de inicio temprano presentaba metilación constitucional, probablemente monoalélica, de la isla CpG 102 en LTBP4, un gen implicado en la señalización de TGF-β. La metilación somática de esta isla CpG es común en el CCR y se correlaciona con la disminución de la expresión de LTBP4.

Los ratones con deleción doble de LTBP4 desarrollan adenomas y carcinomas colorrectales, lo que respalda el papel de este gen en la predisposición al CCR. No se encontraron casos adicionales con metilación constitucional de la isla CpG 102 de LTBP4 ni un enriquecimiento de variantes deletéreas de LTBP4 en pacientes con CCR en comparación con los controles. Otro paciente con CCR de inicio temprano presentaba metilación mosaico del promotor de BRCA1, que normalmente se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario. No se detectó ningún segundo evento somático en BRCA1 en el tumor del paciente, y las características asociadas con la deficiencia de la recombinación homóloga no fueron concluyentes.

Nuestros hallazgos sugieren que la metilación constitucional de la isla CpG 102 de LTBP4 puede estar asociada con un mayor riesgo de CCR. Es necesario identificar casos adicionales para confirmar la existencia de un nuevo síndrome de predisposición al CCR impulsado por la inactivación epigenética de LTBP4, que podría estar también relacionado con otros fenotipos clínicos asociados con la deficiencia de LTBP4, como el enfisema pulmonar. Queda por determinar si la metilación constitucional de BRCA1 contribuye al riesgo de CCR.