La metástasis hepática de cáncer colorrectal (CRLM) es una de las principales causas de muerte entre los pacientes con cáncer colorrectal (CRC), sin embargo, sus eventos moleculares subyacentes permanecen poco comprendidos, especialmente a nivel proteómico y fosfoptrotómico. Se realiza un análisis proteogenómico que combina genómica, transcriptómica, proteómica y fosfoptrotómica en 102 muestras de 34 pacientes con CRLM sin tratamiento previo, incluyendo tumores primarios CRC, tejido colorrectal adyacente normal y metástasis hepáticas emparejadas. Se utilizan líneas celulares CRC, organoides, modelos murinos y una cohorte independiente de pacientes para validar los hallazgos. La proteómica y la fosfoptrotómica muestran vías profundamente desreguladas en tejidos de metástasis hepática, notoriamente interrupciones en el metabolismo de carbono.
La validación funcional utilizando organoides CRC y modelos murinos demuestra que la enzima del metabolismo de un carbono SHMT1 promueve la tumorigénesis y la metástasis del CRC mediante la inhibición de AMPK mediada por formato, mientras que la fosforilación de NDRG1 Ser330 dependiente de la quinasa PIM empeora la metástasis hepática al promover la degradación ubiquitina-dependiente de NDRG1. La agrupación no supervisada identifica dos subtipos proteómicos de muestras de metástasis hepática con resultados clínicos distintos: un subtipo C1 (metabolismo) de pronóstico pobre y un subtipo C2 (función RNA) de mejor pronóstico. Considerando la frecuencia de expresión, especificidad y relevancia funcional, FTCD, GPD1, SOD2 y la fosforilación de EIF4B Ser422 se identifican y validan adicionalmente como biomarcadores pronósticos del subtipo.
Este estudio proporciona importantes insights en las mecanismos moleculares subyacentes a la CRLM y ofrece recursos para el CRC metastásico de alto riesgo.
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