Las fosfatasas del ciclo celular 25 (CDC25) son activadores críticos de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y guardianes de la integridad del genoma, lo que las convierte en objetivos atractivos para el tratamiento del cáncer. Basándonos en el andamiaje de la quinolina-5,8-diona NSC663284 (6a), sintetizamos derivados con diversas cadenas laterales de alquilamino en las posiciones C-6/C-7. Los estudios de relación estructura-actividad identificaron D3a/D3b (2-(4-metilpiperidin-1-il)etilamino) y D11a/D11b (2-(dimetilamino)etilamino) como los más potentes, exhibiendo una inhibición de CDC25 en el rango submolar bajo. En ensayos celulares, estos compuestos suprimieron la viabilidad de la leucemia (CI50 0,21-1,22 µM) y del cáncer colorrectal (CI50 0,13-1,50 µM), con una toxicidad reducida en las células epiteliales normales del colon.
Mecánicamente, estos derivados bloquearon la desfosforilación de CDK1 en la tirosina 15 mediada por CDC25, retrasaron la progresión de G2/M e indujeron la apoptosis dependiente de caspasas con daño del ADN. La potencia citotóxica se correlacionó con la expresión basal de CDC25C, lo que confirmó la actividad dirigida al objetivo. En particular, la eficacia se validó en organoides derivados de pacientes con cáncer colorrectal, lo que proporcionó información clínicamente relevante sobre las respuestas específicas de cada paciente. En conjunto, estos hallazgos definen una nueva clase de inhibidores de CDC25 con una potente y selectiva actividad antitumoral, lo que mejora las perspectivas de las terapias de nueva generación para la leucemia y el cáncer colorrectal.
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