Recientes avances clínicos en anticuerpos no conjugados y anticuerpos-drug conjugados para el tratamiento del cáncer colorrectal.

El cáncer de colon, o CRC, es un importante problema de salud a nivel mundial. La enfermedad es la segunda causa más prevalente de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo y el tercer tipo de cáncer más común diagnosticado. Alrededor de 1,9 millones de personas se ven afectadas por el CRC, que puede tener una base hereditaria, variar según el género y la etnia, y verse influenciado por factores ambientales [^[1], ^[2]]. Por lo tanto, comprender los factores de riesgo para el CRC es crucial para la prevención. Los principales factores que contribuyen al desarrollo del CRC incluyen: antecedentes familiares, predisposiciones genéticas y enfermedades inflamatorias del intestino, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Otros factores de riesgo importantes incluyen pólipos de colon, diabetes, antecedentes de colecistectomía y hábitos alimenticios poco saludables. Las elecciones de estilo de vida, incluido el sobrepeso, la inactividad física, el consumo excesivo de alcohol y el tabaquismo, aumentan aún más el riesgo de desarrollar CRC. Por lo tanto, la probabilidad de desarrollar cáncer colorrectal puede disminuir considerablemente mediante la adopción de hábitos de vida saludables, la realización de pruebas frecuentes y la identificación temprana de estos factores de riesgo [^[3]]. En los casos en que se diagnostica el CRC, la radioterapia, la cirugía y la quimioterapia son los enfoques terapéuticos más comunes para el CRC. Cada modalidad de tratamiento tiene aplicaciones, beneficios y limitaciones distintos. Dadas estas limitaciones, los investigadores están investigando nuevos procedimientos terapéuticos, que incluyen terapias basadas en anticuerpos que protegen las células sanas al tiempo que se centran en las células malignas [^[4]]. La inmunoterapia es una forma de tratamiento contra el cáncer que funciona mejorando, potenciando o alterando la capacidad del sistema inmunitario para identificar y eliminar las células que funcionan mal. Entre las variedades importantes se incluyen los anticuerpos monoclonales, el tratamiento de transferencia de células T (como la terapia con células CAR T) y los inhibidores de los puntos de control inmunitario [^[5]].

Los anticuerpos no conjugados son agentes terapéuticos que se dirigen a los antígenos de las células cancerosas sin depender de fármacos o sustancias radiactivas. Afectan a las células tumorales a través de varios mecanismos fundamentales y ahora se encuentran entre las estrategias más exitosas y principales en el tratamiento del cáncer. Específicamente, su principal acción es inhibir las vías de señalización que, de otro modo, fomentarían el crecimiento y la propagación de los tumores al impedir que los factores de crecimiento hagan su trabajo. Además, estos anticuerpos brindan al sistema inmunitario una mejor oportunidad para reconocer y eliminar las células cancerosas porque se unen a antígenos específicos en las células cancerosas. En conjunto, estos mecanismos hacen que los anticuerpos no conjugados sean una estrategia muy eficaz en la lucha contra el cáncer. En la terapia dirigida para el CRC, estos anticuerpos inhiben directamente el crecimiento y la metástasis del tumor al obstaculizar las vías vitales necesarias para la supervivencia y la multiplicación de las células malignas [^[6]]. El éxito de los anticuerpos no conjugados se ha complementado con el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), que combinan el poder de orientación de los anticuerpos monoclonales con la citotoxicidad de los fármacos [^[7], ^[8]]. Cuando los ADC se internalizan en las células cancerosas, entregan cargas citotóxicas al unirse a los antígenos sobreexpresados en sus superficies [^[9]]. Los fármacos citotóxicos, los enlazadores y los anticuerpos monoclonales son los componentes principales de los ADC. La capacidad del anticuerpo monoclonal para unirse a antígenos específicos en la capa más externa de las células malignas permite que el tratamiento citotóxico se administre con precisión en el sitio del tumor. Tras unirse a su objetivo e internalizarse, un ADC libera un fármaco citotóxico que destruye las células cancerosas. Los enlazadores desempeñan un papel importante en este procedimiento; conectan el fármaco citotóxico al anticuerpo monoclonal, se separan al unirse al objetivo y permanecen estables en la circulación. Este mecanismo garantiza que el fármaco se active cerca de las células tumorales, lo que reduce la toxicidad fuera del objetivo y aumenta el valor terapéutico [^[10], ^[11]]. Los avances recientes en los anticuerpos no conjugados y los ADC han mejorado el tratamiento del CRC al mejorar la destrucción dirigida de las células cancerosas y minimizar los efectos secundarios. Al mismo tiempo, los ADC optimizados administran la quimioterapia directamente a las células malignas, lo que reduce el daño a los tejidos sanos. Estas innovaciones prometen mejorar significativamente los resultados terapéuticos y prolongar la supervivencia de los pacientes en el tratamiento del CRC [^[12]]. En esta revisión, analizamos la situación actual, la eficacia y las perspectivas de los anticuerpos no conjugados y los ADC en el tratamiento del CRC a la luz de estos avances. Al considerar los últimos desarrollos, los resultados clínicos y el potencial de innovación adicional, esta revisión ofrece una comprensión integral de cómo estas terapias están remodelando el tratamiento del CRC y su capacidad para mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes.

Microambiente tumoral en el cáncer colorrectal

Sin duda, el microambiente tumoral (MET) tiene una enorme influencia en el desarrollo, la resistencia y el curso de la terapia del CRC. En esta área se encuentran numerosas células no cancerosas, incluidas las células asociadas al cáncer (CAF), las células inmunitarias, los componentes de la matriz extracelular (MEC) y las células endoteliales. Los factores externos, como la hipoxia y la quimioterapia, también afectan al MET. Estos factores pueden influir en el comportamiento de las células cancerosas y en la eficacia de los tratamientos [^[13]]. Los macrófagos asociados al tumor (MAT) y las células T reguladoras (Treg) suprimen la inmunidad antitumoral al secretar factores de crecimiento y modular la respuesta inmunitaria. Además de promover la angiogénesis y el crecimiento tumoral, los MAT y las Treg secretan citocinas que aumentan la metástasis y la expansión del tumor [^[14]]. Las células cancerosas alteran su metabolismo para sobrevivir en las regiones hipóxicas del MET, donde las células endoteliales impulsan el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos (angiogénesis) utilizando numerosos factores como el VEGF, el FGF y el PDGF [^[15]]. La MEC proporciona soporte estructural y facilita la migración e invasión de las células cancerosas. Las moléculas de los puntos de control inmunitario, por ejemplo, PD-L1, que perjudica la actividad de las células T, interactúan con el entorno que rodea al tumor o MET para facilitar el desarrollo del tumor, la evasión inmunitaria y la migración en las células del CRC. Las proteínas de la MEC también pueden contribuir a la metástasis al interactuar con las células cancerosas y ayudar a su migración. Además, las proteínas de la MEC pueden crear un entorno propicio para que las células cancerosas sobrevivan y se expandan [^[16]]. Las células tumorales, los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) y los MAT exhiben una alta expresión de los receptores y ligandos PD-1 y PD-L1 durante la activación de las células inmunitarias dirigidas al tumor, lo que ayuda al crecimiento y la propagación de los tumores [^[17]]. PGE2/EP4, TGF-β y Notch-1 son las vías de señalización más importantes que afectan al MET y ejercen su función sobre las células cancerosas mediante diferentes mecanismos. Las vías PGE2/EP4 y TGF-β promueven la expresión de PD-L1 en las células malignas, mientras que la vía Notch-1 inhibe la proliferación y la activación de los linfocitos T. Ambas vías pueden modular la progresión del cáncer [^[18], ^[19]]. El direccionamiento del MET ofrece prometedoras vías terapéuticas, principalmente a través de agentes antiangiogénicos como los inhibidores del VEGF y enfoques inmunomoduladores como los inhibidores de los puntos de control inmunitario. Sin embargo, el direccionamiento eficaz del MET sigue siendo un desafío debido a su heterogeneidad intrínseca, el desarrollo de resistencia terapéutica y la capacidad de adaptación de los tumores. También se están investigando estrategias dirigidas a revertir la hipoxia y reprogramar el metabolismo de las células cancerosas, centrándose en interrumpir la función de las CAF y la MEC [^[20]].

A pesar de estos avances, los tumores pueden remodelar su microambiente para evadir los tratamientos, lo que subraya la necesidad crítica de tratamientos combinados que se dirijan tanto al cáncer en sí como a su MET de soporte. Comprender los mecanismos moleculares que impulsan la promoción del tumor mediada por el MET es indispensable para crear terapias individualizadas basadas en las particularidades del MET de cada paciente. Estos enfoques personalizados tienen como objetivo limitar la metástasis, superar la resistencia al tratamiento y mejorar la eficacia de las terapias existentes. El direccionamiento del MET puede mejorar potencialmente los resultados de los pacientes y mejorar la calidad de vida al reducir los efectos secundarios relacionados con el tratamiento [^[21]]. Como resultado, el MET es un factor fundamental en la progresión del CRC, y su modulación es crucial para desarrollar terapias duraderas y eficaces. Con la investigación en curso centrada en los impulsores moleculares del MET, los tratamientos personalizados que interrumpan estas vías pro-tumorales podrían conducir a importantes avances en el manejo de los pacientes [^[22]]. Además, las estrategias terapéuticas emergentes que involucran anticuerpos no conjugados y ADC están demostrando potencial para mejorar los resultados del tratamiento del CRC al dirigirse simultáneamente a las células cancerosas y modificar el MET [^[23]]. Estos nuevos enfoques pueden proporcionar un efecto sinérgico, mejorando la eficacia general del tratamiento del CRC y avanzando aún más en el campo de la terapia contra el cáncer.

Anticuerpos monoclonales no conjugados

Debido a la capacidad de los anticuerpos monoclonales para dirigirse a moléculas específicas de la enfermedad con efectos secundarios mínimos, se han convertido en un elemento fundamental en diversas áreas terapéuticas [^[24], ^[25]]. Para reducir la inmunogenicidad asociada a los anticuerpos monoclonales y mejorar su potencial terapéutico, se desarrolló la tecnología de hibridomas en 1975. Este método implica combinar células de mieloma con células B productoras de anticuerpos para formar células de hibridoma, que pueden vivir indefinidamente y generar constantemente anticuerpos monoclonales. Los hibridomas cultivados proporcionan una fuente sólida de anticuerpos monoclonales, lo que permite la producción a gran escala para aplicaciones clínicas [^[26]]. A medida que la medicina avanza hacia terapias personalizadas, los anticuerpos monoclonales se han vuelto invaluables en el tratamiento de trastornos mediados por el sistema inmunitario, enfermedades infecciosas y diversos cánceres. Estas "balas mágicas", que a menudo se utilizan en conjunto con otros agentes terapéuticos, mejoran la eficacia general del tratamiento y son parte integral de los regímenes de tratamiento modernos. Su versatilidad continúa expandiendo las opciones terapéuticas, lo que subraya su papel esencial en el manejo de enfermedades dirigido y la medicina personalizada [^[27], ^[28]]. Muromonab-CD3 fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado para su uso clínico, desarrollado para prevenir el rechazo del trasplante de riñón al dirigirse a los receptores CD3 en las células T. Los anticuerpos monoclonales se nombran utilizando una nomenclatura estandarizada que comprende tres elementos: un prefijo (que indica el objetivo o la enfermedad), un subtronco (que refleja el origen de la especie o el antígeno) y el sufijo universal "-mab". Por ejemplo, en el uso clínico, bevacizumab ("beva-" para biológico/anti-VEGF, "-zu-" para humanizado, "mab"), trastuzumab ("tras-" para tumor, "-zu-" para humanizado, "mab") y cetuximab ("ce-"/ "tu-" para tumor, "-xi-" para quimérico, "mab") se adhieren a estos esquemas, lo que hace que la nomenclatura sea clínicamente relevante. La Tabla 1 proporciona más ejemplos, incluidos nombres e significados hipotéticos para cada componente en anticuerpos monoclonales aprobados y experimentales. Estas convenciones de nomenclatura estandarizadas mejoran la comunicación científica al distinguir los anticuerpos monoclonales en función de sus antígenos objetivo, origen y características estructurales [^[29], ^[30]].

Dependiendo de si los anticuerpos monoclonales son conjugados o no conjugados (también conocidos como anticuerpos monoclonales desnudos o anticuerpos monoclonales monospécificos), los anticuerpos monoclonales se pueden clasificar como conjugados, no conjugados o bispecíficos. Los anticuerpos monoclonales más utilizados para la terapia contra el cáncer son los desnudos o no conjugados, que actúan de forma independiente. Al unirse a los antígenos presentes en las células cancerosas, estos anticuerpos monoclonales pueden provocar varias respuestas: pueden fortalecer las defensas naturales del cuerpo contra las células cancerosas, atraer células inmunitarias para promover la apoptosis, dirigirse a los puntos de control inmunitario o bloquear las señales esenciales para la proliferación de las células cancerosas. Algunos anticuerpos monoclonales están unidos a fármacos o toxinas para transportar sustancias citotóxicas a las células cancerosas con precisión, lo que mejora la precisión del tratamiento y reduce los efectos adversos [^[29], ^[31]].

A pesar de su potencial, las terapias con anticuerpos monoclonales (mAb) pueden provocar varios efectos adversos, entre ellos: (1) respuestas inmunitarias, desde una leve hipersensibilidad hasta reacciones graves e incluso anafilaxia; (2) mayor vulnerabilidad a las infecciones debido a los efectos inmunosupresores; (3) trastornos de las plaquetas y la tromboembolia; (4) posible aparición o agravamiento de trastornos autoinmunitarios, como el lupus, problemas de tiroides y colitis autoinmune; (5) mayor riesgo de cánceres secundarios debido a la modulación inmunitaria; (6) afecciones cutáneas, como la dermatitis; (7) cardiotoxicidad que puede manifestarse como cardiomiopatía o insuficiencia cardíaca; y (8) síndrome de liberación de citoquinas, también conocido como tormenta de citoquinas, que causa una inflamación generalizada y puede dañar los órganos [^[32]]. Además, la eficacia de los tratamientos con mAb puede verse limitada por la necesidad de una presencia constante o una consistencia de las moléculas diana en las células tumorales. La variabilidad en la expresión de antígenos o las mutaciones pueden reducir la eficacia de los mAb. Un mecanismo de resistencia recientemente descubierto frente a la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) implica la disminución de las proteínas de la superficie celular que son fundamentales para la formación de sinapsis inmunitarias y la destrucción de las células diana en respuesta a la administración de cetuximab y trastuzumab. Adaptaciones de las células tumorales como estas pueden disminuir la eficacia de los mAb, lo que subraya la importancia de continuar la investigación para superar las vías de resistencia y optimizar las terapias con mAb [^[33]].

Mecanismos de acción de los mAb no conjugados

Obtener información sobre cómo estos anticuerpos atacan a las células cancerosas ha transformado los enfoques del tratamiento del cáncer, lo que ha dado lugar a un nivel de toxicidad más manejable en comparación con la quimioterapia tradicional. Estos procesos implican la interrupción de las vías de supervivencia de las células tumorales, la inhibición de la expansión tumoral mediante el bloqueo de la angiogénesis tumoral, la prevención de la muerte celular programada y la superación de los puntos de control inmunitarios [^[29]].

Destrucción directa de las células tumorales

Este mecanismo requiere la acción directa de los anticuerpos, que pueden ser agonistas o antagonistas, lo que conduce a la inducción de la apoptosis, la administración de un agente tóxico en formas conjugadas con fármacos y la modulación de la actividad celular mediante la unión a un antígeno que puede transmitir señales dentro de la célula [^[24], ^[29]]. Esta capacidad para interrumpir las interacciones y absorber los receptores en los tratamientos contra el cáncer ha allanado el camino para estrategias prometedoras para detener la señalización celular que causa el cáncer [^[34]]. Existen varias formas en que puede producirse la destrucción directa, como se ilustra en la Fig. 1. La primera es el bloqueo de ligandos, que es el proceso por el cual los factores de crecimiento y otros ligandos circulantes son unidos por los mAb. El mAb impide que estos ligandos interactúen con sus receptores específicos en la superficie de las células cancerosas al bloquear su paso. Las vías de señalización posteriores que son necesarias para el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales se bloquean con éxito mediante esta acción. Debido a esto, las células cancerosas son incapaces de obtener las señales que necesitan para proliferar y sobrevivir, lo que en última instancia resulta en su muerte (Fig. 1A) [^[35], ^[36]].

El otro mecanismo es la abolición de la transducción de señales, un proceso directo en el que los anticuerpos se dirigen a la propia célula cancerosa para inducir su destrucción. En la que la célula cancerosa tiene receptores específicos en su superficie, como el antígeno CD20. Se muestra que los mAb se unen directamente a estos receptores, una acción que bloquea físicamente el receptor para evitar la activación de las vías de señalización pro-crecimiento y marca la célula para su destrucción por el sistema inmunitario. Esta interacción se destaca como la inducción de señales apoptóticas dentro de la célula cancerosa, lo que en última instancia conduce a su muerte celular programada (Fig. 1B) [^[37], ^[38]]. Finalmente, la administración directa de fármacos citotóxicos a las células tumorales es posible mediante anticuerpos monoclonales conjugados, o ADCs. Un fármaco o toxinas potentes se unen a estos mAb, lo que provoca la muerte de las células cancerosas al unirse e internalizarse, al tiempo que se minimiza el daño a las células sanas (Fig. 1C) [^[39]].

Destrucción de células tumorales mediada por el sistema inmunitario

En este caso, el mAb influye en el sistema inmunitario al interactuar con sus regiones Fc y estimular los receptores Fc (FCR) en múltiples células inmunitarias, lo que resulta en la muerte de las células tumorales (35). Los mAb promueven la muerte de las células tumorales al mejorar varios mecanismos inmunitarios [^[29], ^[34], ^[40]], como se ilustra en la Fig. 2. Estas vías incluyen: modulación de las moléculas de los puntos de control inmunitarios como PD-L1, PD-1 y CTLA-4 (Fig. 2A) [^[41]], inducción de la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) (Fig. 2B) [^[42], ^[43]], fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) (Fig. 2C) [^[44]], inducción de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (Fig. 2D) [^[45]] y mejora de la presentación de antígenos y activación de las células T mediante la interacción directa con las células presentadoras de antígenos o la interacción con los receptores Fc (Fig. 2E) [^[46]].

Al activar estas vías inmunitarias, los mAb pueden mejorar significativamente la capacidad del sistema inmunitario para identificar y eliminar las células cancerosas. En muchos casos, los cánceres pueden evadir la vigilancia inmunitaria, como la disminución de la presentación de antígenos o el aumento de las señales inmunosupresoras, lo que les permite propagarse sin control incluso cuando el sistema inmunitario los detecta [^[47]]. La destrucción mediada por el sistema inmunitario es una forma potente de abordar los tumores que de otro modo podrían evadir la vigilancia inmunitaria, lo que complementa las acciones directas de los mAb. Por lo tanto, la destrucción de células tumorales mediada por mAb es crucial en la inmunoterapia para varios cánceres, desde los linfomas hasta los tumores sólidos.

mAb no conjugados en el cáncer colorrectal

Un número creciente de estudios ha explorado el uso potencial de los mAb para la terapia del CRC. Los mAb no conjugados se dirigen directamente a las células cancerosas y están diseñados para unirse a ciertos compuestos en el exterior de las células cancerosas, lo que impide que estas células crezcan y sobrevivan. Esta unión hace que las células cancerosas mueran sin afectar a las células sanas.

Antiangiogénesis

La angiogénesis es crucial para el proceso de crecimiento tanto de las células normales como de las cancerosas al proporcionar nutrientes y oxígeno esenciales [^[48]]. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un potente regulador especializado de la angiogénesis que se expresa en niveles más altos en una variedad de neoplasias humanas, incluido el CRC [^[49]]. Los miembros de la familia VEGF incluyen PIGF o el factor de crecimiento placentario, el homólogo viral VEGF-A y VEGF-E, y VEGF-D, VEGF-C y VEGF-B. VEGF-A promueve la angiogénesis y mejora la permeabilidad vascular e incluye cuatro isoformas diferentes: VEGF121, VEGF165, VEGF206 y VEGF189. VEGF-B controla la migración, la desintegración de la MEC y la adhesión celular. Se ha demostrado que tanto VEGF-C como VEGF-D desempeñan un papel en la linfangiogénesis [^[50]]. Las quinasas receptoras tirosina VEGF receptor 1 (VEGFR-1, también denominado flt-1) y VEGF receptor 2 (VEGFR-2, también denominado flk-1) se unen a VEGF-A [^[49], ^[50]] y también a VEGFR-2 y VEGFR-3, VEGF-D y VEGF-C. Por lo tanto, incluso después de bloquear VEGF-A, VEGF-D y VEGF-C pueden seguir activando las vías VEGFR-2. Los cánceres colorrectales primarios y las metástasis de los ganglios linfáticos expresan VEGF-C y VEGFR-2, lo que indica que la señalización de VEGF-C se produce a través de esta vía [^[50]]. VEGF se considera un nuevo objetivo para el tratamiento de los tumores sólidos con el fin de suprimir la angiogénesis [^[49]].

Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal recombinante, humanizado de la inmunoglobulina G1 (IgG1) que se dirige al VEGF humano. Se generó utilizando un anticuerpo monoclonal antihumano VEGF que es 93% humano y 7% murino (muMAb VEGF) [^[49], ^[51]]. Bevacizumab se une al VEGF soluble y, mediante el bloqueo estérico, impide que entre en contacto con los receptores de la superficie de las células endoteliales vasculares [^[49], ^[52]]. Se ha demostrado que los mAb murinos anti-VEGF y bevacizumab no tienen un impacto directo sobre la proliferación de las células tumorales in vitro, lo que sugiere que no se dirigen explícitamente a las células malignas [^[49]].

La evidencia muestra que la combinación de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas con bevacizumab, con o sin irinotecán u oxaliplatino, para el tratamiento de primera y segunda línea del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) conduce a mayores tasas de respuesta, un tiempo más prolongado hasta la progresión de la enfermedad y una mayor supervivencia media [^[49], ^[50]]. Cuando se administra con regímenes de quimioterapia como FOLFOX (oxaliplatino, 5-fluorouracilo + ácido fólico) o XELOX (oxaliplatino + capecitabina), bevacizumab aumenta significativamente la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia sola. Según el estudio clínico NO16966, bevacizumab se asoció con una mejora de 2,3 meses en la supervivencia general y un aumento de 1,7 meses en la supervivencia media libre de progresión [^[53]]. En comparación, el estudio XELAVIRI examinó el enfoque terapéutico inicial más adecuado para el mCRC mediante la comparación de la terapia secuencial (fluoropirimidina + bevacizumab, con irinotecán para la progresión de la enfermedad) con la terapia combinada (fluoropirimidina + irinotecán + bevacizumab). Según los resultados de su experimento, la terapia secuencial no es peor que el tiempo hasta el fracaso de la estrategia (TFS) (razón de riesgos (HR), 0,86; IC del 90% (intervalo de confianza), 0,73-1,02). Los pacientes con tumores RAS/BRAF de tipo salvaje se beneficiaron enormemente de la terapia combinada inicial. Sin embargo, los casos RAS-mutados no. Los resultados de la supervivencia general (OS) fueron similares, aunque el brazo secuencial tuvo menos toxicidad clínica. Estos hallazgos destacan la importancia de la estratificación molecular para maximizar los tratamientos de primera línea basados en bevacizumab para el mCRC [^[54]].

El estudio BEVAMAINT-PRODIGE 71 (FFCD 1710) demostró que, en comparación con la fluoropirimidina sola, bevacizumab aumentó la supervivencia libre de progresión (SLP) cuando se añadió a una fluoropirimidina. Sin embargo, apenas hubo ningún efecto sobre la SG. El estudio también confirmó que el uso de bevacizumab en la fase de mantenimiento del tratamiento previene la recurrencia del tumor después de la interrupción de la terapia antiangiogénica. El mantenimiento del tratamiento después de la progresión de la enfermedad se correlaciona con una mayor SG. Sin embargo, el uso de fluoropirimidina sola se considera una opción mejor tolerada y más económica, ya que bevacizumab aumenta la posibilidad de resultados adversos, como eventos tromboembólicos y perforación gastrointestinal. Estos resultados subrayan la importancia de equilibrar la eficacia, la seguridad y el coste a la hora de seleccionar las estrategias de tratamiento [^[55]]. En las cohortes de mCRC del mundo real, los biosimilares de bevacizumab, como bevacizumab-awwb, han demostrado una seguridad y eficacia equivalentes al fármaco original, lo que ha dado lugar a una mayor adopción y rentabilidad en los regímenes de primera línea y de mantenimiento [^[56]].

Varios ensayos clínicos evaluaron la eficacia y la seguridad de combinar TAS-102 (trifluridina/tipiracilo clorhidrato) con bevacizumab como tratamiento de tercera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. El estudio C-TASK FORCE evaluó la eficacia y la seguridad de esta combinación como tratamiento de tercera línea en pacientes con cCRC metastásico que eran resistentes o intolerantes a las quimioterapias convencionales (irinotecán, oxaliplatino, regímenes basados en fluoropirimidinas), agentes dirigidos al VEGF, inhibidores del EGFR (para tumores con KRAS de tipo salvaje), sin exposición previa a regorafenib. Los resultados fueron prometedores; la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación del investigador fue de 5,6 meses y de 3,7 meses según las evaluaciones centrales, y la mediana de supervivencia global (SG) fue de 11,4 meses [^[57]]. Sin embargo, el estudio C-TASK FORCE incluyó a pacientes que recibían tratamiento de segunda o tercera línea. Por lo tanto, TAS-CC3, un ensayo de fase 2, estudió específicamente a estos pacientes que recibían esta combinación como tratamiento de tercera línea. Cabe señalar que el 56% de los pacientes presentaban mutaciones en el gen RAS. Los pacientes con tumores de tipo salvaje en el gen RAS demostraron una SLP y una SG significativamente más largas que los casos con mutaciones en el gen RAS (SLP: 5,4 meses frente a 2,6 meses; SG: 12,2 meses frente a 9,3 meses). No obstante, la SG en el ensayo C-TASK FORCE superó la observada en el estudio TAS-CC3, lo que puede atribuirse a que se incluyeron pacientes que recibían tratamiento de segunda línea [^[58]]. La combinación de trifluridina-tipiracilo (TAS-102) más bevacizumab (Beva) se evaluó como tratamiento de tercera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (cCRC) refractario en el estudio SUNLIGHT, un ensayo de fase 3 más reciente. Además de mostrar mejoras en la supervivencia libre de progresión y el mantenimiento de la calidad de vida sin nuevas señales de seguridad, el ensayo demostró que TAS-102 más bevacizumab mejoró significativamente la supervivencia global en comparación con TAS-102 solo (SG mediana de 10,8 meses frente a 7,5 meses), con una razón de riesgo de 0,61. Como resultado, ahora se considera el tratamiento estándar en este contexto [^[59]].

Cabe destacar que la investigación preclínica ha determinado que los compuestos antiangiogénicos, como el bevacizumab, pueden provocar una serie de consecuencias adversas, que incluyen perforación gastrointestinal, eventos trombembólicos arteriales (ETA), hemorragias, problemas de cicatrización de heridas, hipertensión y proteinuria [^[50], ^[51], ^[60]].

Ramucirumab

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que bloquea la activación y la señalización de VEGFR2 al unirse específicamente a su dominio extracelular con una alta afinidad (KD = 50 pM) [^[61]]. En comparación con el ligando natural VEGF-A, ramucirumab muestra una afinidad de unión notablemente mayor por el epítopo de unión a VEGF en el dominio extracelular de VEGFR-2 [^[62]]. A diferencia de otros agentes que se dirigen a la cascada de señalización de VEGF, ramucirumab se dirige específicamente a un epítopo definido en el dominio extracelular de VEGFR2, lo que provoca un bloqueo completo de toda la unión de ligandos VEGF (VEGF-A/C/D) a este objetivo clínicamente validado [^[61]]. Una inhibición del objetivo más completa y una alta especificidad en combinación pueden conducir a un bloqueo de la angiogénesis más completo a través de la inhibición sinérgica de la vía [^[62]]. La concentración local de ligandos dirigidos puede afectar la eficacia del bevacizumab y el aflibercept; sin embargo, dado que ramucirumab se une al dominio extracelular de VEGFR2, parece tener un menor impacto [^[61]].

Verdaguer et al. demostraron que, después de la terapia con ramucirumab, el nivel de VEGF-A se elevó casi instantáneamente y se mantuvo alto hasta el tratamiento posterior. Esta elevación se atribuyó al desplazamiento competitivo de VEGF-A natural por parte de ramucirumab, lo que se facilitó gracias a su mayor afinidad de unión a VEGFR2. La tasa de VEGF-A se mantuvo alta mientras estuvo presente ramucirumab. Por el contrario, las cantidades de VEGFR1 y VEGFR2 solubles disminuyeron inmediatamente después de la terapia con ramucirumab [^[61]]. En combinación con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán, ramucirumab demostró un rendimiento excepcional como tratamiento de segunda línea para pacientes con cCRC en el estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, de fase III RAISE. En este estudio, casi la mitad de los pacientes presentaban malignidades con mutaciones en el gen KRAS. En comparación con el placebo/FOLFIRI, la terapia con ramucirumab/FOLFIRI aumentó drásticamente la SLP y la SG en los individuos con tumores de tipo salvaje [^[61], ^[63]]. Las reacciones adversas más comunes que se informaron después del uso de ramucirumab son la hipertensión de grado 3 y el dolor abdominal. La trombosis venosa profunda, el dolor de cabeza, las náuseas, los vómitos, la fosfatasa alcalina sanguínea elevada, la neutropenia, la proteinuria y la disnea también se encuentran entre los otros eventos secundarios de grado 3 a 5 [^[61], ^[63]].

Vía del EGFR

EGFR es un receptor transmembrana con actividad de tirosina quinasa, también conocido como erb-B1 o HER1. Se expresa en varios tipos de células y es esencial para el crecimiento y la división celular. Además, está asociado con varios tipos de cáncer, y su expresión se considera un posible objetivo terapéutico [^[64], ^[65]]. Los receptores HER son glicoproteínas unidas a la membrana, que incluyen HER3, HER2, HER4 y EGFR (HER1). Estos receptores tienen tres partes: una región extracelular que se une a los ligandos, un área intracelular con actividad de tirosina quinasa y una parte que atraviesa la membrana que une la célula al receptor. Cuando los ligandos se unen al dominio extracelular, provocan la formación de homodímeros (entre monómeros del mismo receptor) o heterodímeros (entre el receptor unido y otros miembros de la familia HER), lo que induce posteriormente las quinasas de tirosina, desencadenando una cascada de vías celulares que regulan la adhesión, la apoptosis, la angiogénesis, la motilidad y la proliferación celular [^[66]]. El protooncogén c-erb-B1, que se encuentra en el cromosoma 7q22, codifica la glicoproteína transmembrana de 170 kDa conocida como HER1 (EGFR). TGF- , anfiregulina, EGF, heparina-EGF, epiregulina, betacelulina y NRG2 son los ligandos que se han descubierto [^[65]]. Varias líneas de células tumorales, incluido el 25-80% de los carcinomas colorrectales, tienen una sobreexpresión de EGFR [^[64]].

Se ha demostrado que la administración de anticuerpos monoclonales que se dirigen al dominio extracelular de EGFR es una estrategia eficaz para inhibir la unión del ligando natural [^[65], ^[67]]. Se utilizaron anticuerpos murinos para crear M528 IgG, M579 IgG y M225 IgG, que bloquean la activación de EGFR. Se determinó que M225 tenía la actividad anti-EGFR más fuerte tras un análisis más exhaustivo. Sin embargo, surgieron anticuerpos anti-ratón (HAMA) en los pacientes tratados con M225, a pesar de la eficacia de los ensayos. En consecuencia, M225 se modificó para sintetizar C225, un anticuerpo quimérico humano-murino que contiene un isotipo IgG1 Fc [^[67]].

Cetuximab

Cetuximab (Erbitux®) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/ratón extremadamente específico para EGFR. Los estudios preclínicos han demostrado actividad antitumoral contra varias líneas de células cancerosas [^[64], ^[66]]. La actividad antitumoral de cetuximab se produce a través de diferentes vías. Cetuximab inhibe la progresión del ciclo celular durante la fase de la brecha G1 al aumentar la expresión de p27kip1. El cambio en la relación Bax a Bcl-2 y el aumento de las caspasas apoptóticas también desencadenan la apoptosis de las células cancerosas. Además, cetuximab reduce la síntesis de factores de crecimiento como anfiregulina (AR), TGF- , y cripto (CR ?1), así como de factores angiogénicos como IL-8, VEGF y el factor de crecimiento fibroblástico esencial. Además, se ha demostrado que cetuximab previene la invasión y la migración de las células malignas, posiblemente al prevenir la producción y la actividad de moléculas de adhesión como la metaloproteinasa-9. Además, cetuximab desencadena una variedad de reacciones celulares, lo que aumenta la sensibilidad del tumor a la quimioterapia y la radioterapia [^[64], ^[68]].

Se demostró que la combinación de FOLFIRI y el tratamiento con cetuximab de primera línea redujo la probabilidad de progresión del cCRC. El grupo de cetuximab mostró una SLP significativamente más prolongada y una tasa de respuesta más alta que el grupo de placebo [^[69]]. Las mutaciones de KRAS se producen en el 36-46% de los casos de CRC, y los pacientes con CRC con mutaciones en el gen KRAS tienen una eficacia deficiente con el tratamiento con cetuximab. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que cetuximab acelera la ferroptosis inducida por RSL3 al desencadenar p38 MAPK e inhibir la vía Nrf2/HO-1. Este descubrimiento podría ayudar a desarrollar un plan de terapia que incluya cetuximab y la ferroptosis para pacientes con cCRC con mutaciones en el gen KRAS. Esto propondrá un nuevo método de tratamiento para pacientes con cCRC con mutaciones en el gen KRAS, en el que el hierro y las especies reactivas del oxígeno causan un tipo de muerte celular llamada ferroptosis. La inhibición de la vía Nrf2/HO-1 por cetuximab probablemente conducirá a una mayor ferroptosis, lo que podría beneficiar a estos pacientes [^[70]]. Además, Zhang et al. informaron que el tratamiento de las células de CRC con cetuximab aumenta la expresión de E-caderina al tiempo que disminuye la expresión de PLCB3 y -catenina. La vía de señalización WNT es esencial para la reparación y la homeostasis de los tejidos. La mayoría de los cánceres colorrectales muestran una actividad excesiva de la vía WNT. El resultado principal de la activación de la vía WNT es la transcripción de genes mediada por -catenina. En consecuencia, la combinación de cetuximab con si-PLCB3-1 y el activador de Wnt intensifica aún más la inhibición de la proliferación, la migración y la invasión del CRC [^[71]].

Entre los eventos adversos asociados con cetuximab, la toxicidad cutánea y las reacciones de hipersensibilidad fueron más comunes. Otras consecuencias adversas de cetuximab incluyen hipomagnesemia, diarrea y astenia (con o sin hipocalcemia concomitante) [^[64], ^[66]].

Panitumumab

Con una alta afinidad para unirse específicamente a la región extracelular de EGFR en las células sanas y neoplásicas (aproximadamente 8 veces mayor afinidad en comparación con cetuximab), panitumumab (Vectibix®) es un anticuerpo monoclonal IgG2 totalmente humano, antagonista de EGFR que inhibe su activación y sus señales intracelulares [^[72]–^[74]]. Después de que la quimioterapia convencional (irinotecán, oxaliplatino y fluoropirimidinas) no logró tratar el cCRC metastásico EGFR-positivo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) autorizaron el uso de panitumumab como monoterapia [^[75]].

En el ensayo PRIME, un ensayo de fase III, aleatorizado, de etiqueta abierta y multicéntrico, los pacientes con tumores de tipo salvaje en el gen KRAS que recibieron panitumumab + FOLFOX4 tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión (resultado primario) significativamente más larga que los que recibieron FOLFOX4 solo [^[76], ^[77]]. A pesar de su eficacia en las personas con tumores de tipo salvaje en el gen KRAS, panitumumab no proporciona beneficios clínicos a los pacientes con mutaciones en el gen KRAS en el cCRC [^[78], ^[79]]. Los mecanismos propuestos para la actividad antitumoral de panitumumab incluyen la internalización del receptor, lo que provoca una reducción de la expresión de EGFR, el bloqueo de la vía de señalización de EGFR que induce la apoptosis, la detención del ciclo celular, la autofagia y la supresión de la angiogénesis [^[75]–^[77]]. Aunque tanto panitumumab como cetuximab son anticuerpos monoclonales anti-EGFR, sus perfiles de seguridad son principalmente diferentes; esta diferencia puede deberse a que cetuximab es un IgG1 quimérico y panitumumab es un IgG2 totalmente humano [^[72]]. Las secuencias murinas introducen el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, y los anticuerpos anti-ratón humanos pueden neutralizar cetuximab con las administraciones posteriores [^[74]].

Los factores genéticos subyacen a la respuesta tumoral específica, y los mCRCs reaccionan de manera diferente a los fármacos que se dirigen a EGFR. La monoterapia con cetuximab o panitumumab solo funciona en el 10% al 20% de los mCRCs. Los datos publicados recientemente indican que la respuesta terapéutica a la inhibición de EGFR está determinada por la activación oncogénica de las vías de señalización descendentes, como BRAF, KRAS, PIK3CA y PTEN. Los tratamientos anti-EGFR tienen más probabilidades de ser eficaces en los CRCs que no presentan cambios oncogénicos en estos cuatro genes, conocidos como “cuádruple negativo”. Los datos recopilados indican que la evaluación de las mutaciones de BRAF, PIK3CA/PTEN y KRAS puede ayudar a identificar a los pacientes con mCRC que no se benefician de la terapia anti-EGFR. Además, la detección de la cantidad de copias del gen EGFR y la evaluación de los polimorfismos del gen EGFR y las mutaciones de los ligandos del receptor pueden predecir los resultados clínicos y las tasas de respuesta de los pacientes. Otra posibilidad son las mutaciones en otros componentes clave de la señalización dependiente de EGFR (por ejemplo, AKT1, MAPK) o en receptores de tirosina quinasa distintos de EGFR, que proporcionan vías alternativas para la supervivencia y/o la proliferación [^[80], ^[81]].

A pesar de sus efectos sustanciales, la administración de panitumumab provocó algunas complicaciones. En aproximadamente el 20% de los casos, las toxicidades dermatológicas (prurito, eritema, dermatitis acneiforme, exfoliación de la piel, fisuras y erupción cutánea) fueron los efectos secundarios más frecuentes. Además de los efectos cutáneos, otros eventos adversos frecuentes asociados con la monoterapia con panitumumab incluyen: paroniquia, alteraciones electrolíticas (hipomagnesemia) y toxicidades gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos), junto con fatiga. Sin embargo, la toxicidad dermatológica grave, la embolia pulmonar y la fibrosis pulmonar son los efectos secundarios clínicamente más importantes relacionados con el tratamiento con panitumumab [^[73], ^[76], ^[77]].

Vía HER2

Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, especialmente cetuximab y panitumumab, se utilizan habitualmente en la terapia dirigida al tumor para el cáncer colorrectal metastásico. Desafortunadamente, las mutaciones en NRAS, KRAS o BRAF desencadenan señales alternativas que evitan la inhibición de la señalización de EGFR y disminuyen la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR (resistencia primaria). Según los estudios, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico KRAS de tipo salvaje que son resistentes a los anticuerpos anti-EGFR pueden beneficiarse del tratamiento mediante la focalización de HER2 [^[82]]. Los cambios en HER2 pueden coexistir con la resistencia primaria, que puede estar impulsada por mutaciones en NRAS, KRAS, PIK3CA y otros genes. Sin embargo, no se ha confirmado cómo esto puede afectar la eficacia del tratamiento dirigido a HER2 en individuos con cáncer colorrectal maligno que es HER2-positivo [^[83]]. La amplificación o la sobreexpresión de HER2 se observaron en el 2-6% de los pacientes en general y en alrededor del 5% de los individuos con enfermedad metastásica y tumores RAS de tipo salvaje (WT) [^[83], ^[84]]. La sobreexpresión de HER2 es una mutación molecular inicial que persiste durante el desarrollo de los tumores y apoya la producción de dímeros activados, tanto homo como hetero [^[82], ^[85]]. Si bien la amplificación de HER2 es un factor pronóstico negativo bien establecido en ciertos ensayos clínicos, otros estudios no informan de una asociación significativa entre la amplificación de HER2 y los resultados clínicos [^[84]].

Trastuzumab

Un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 recombinante llamado trastuzumab (Herceptin®) se dirige al dominio extracelular del receptor HER2 (ErbB-2) [^[86]]. Trastuzumab se une al dominio extracelular de HER2 e inhibe la división del dominio extracelular de HER2 y, en consecuencia, la activación del receptor, inhibe la dimerización de HER2 y acelera la degradación endocítica para reducir la expresión del receptor HER2. Hay menos dímeros homo y heterodímeros que pueden desencadenar señales cuando hay menos receptores HER2 disponibles. Trastuzumab puede perjudicar la capacidad de las células para reparar el ADN dañado después de la radioterapia o la quimioterapia. Además, trastuzumab se opone a la activación del factor de crecimiento endotelial vascular y otros factores angiogénicos por parte de HER2. Además, trastuzumab induce ADCC y provoca la activación del complemento [^[85], ^[86]].

El tucatinib fue aprobado por la FDA el 19 de enero de 2023 como tratamiento combinado con trastuzumab para el mCRC que es HER2-amplificado/RAS de tipo salvaje y resistente a la quimioterapia [^[84]]. En el contexto de modelos preclínicos de cáncer colorrectal, la monoterapia con anticuerpos anti-HER2 o inhibidores de la tirosina quinasa de HER2 ha demostrado una eficacia limitada. Por el contrario, se obtuvieron resultados favorables cuando se combinó un inhibidor de la tirosina quinasa (lapatinib) y un anticuerpo (pertuzumab o trastuzumab). Aunque la combinación de pertuzumab y lapatinib carece de aprobación clínica y tiene un perfil de toxicidad poco caracterizado, el bloqueo dual con trastuzumab y lapatinib sigue siendo un régimen estándar para el cáncer de mama HER2-positivo. El ensayo HERACLES evaluó la eficacia de trastuzumab y lapatinib en pacientes con mCRC HER2-positivo, KRAS exón 2 (codones 12 y 13) de tipo salvaje, después de que fallaran los tratamientos estándar. Los hallazgos muestran que en los pacientes con mCRC HER2-positivo que no están mejorando con la terapia, trastuzumab y lapatinib juntos son beneficiosos y bien tolerados [^[82]]. Los efectos secundarios a corto plazo de trastuzumab suelen ser leves y fáciles de controlar. No obstante, la terapia con trastuzumab conlleva un riesgo significativo de cardiotoxicidad. Otros eventos adversos son las reacciones relacionadas con la infusión, que pueden presentarse con síntomas sistémicos (fiebre, escalofríos), compromiso respiratorio (disnea, broncoespasmo, hipoxia) y manifestaciones cardiovasculares (hipotensión) [^[84], ^[86]].

Pertuzumab

Uno de los principales procesos para activar varias vías de señalización implica la dimerización de HER, que se considera un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos [^[87]]. Durante más de 15 años, trastuzumab fue el único anticuerpo HER2 en el mercado. Sin embargo, no logró tratar los cánceres que carecían de amplificación o sobreexpresión génica. Además, algunos individuos, principalmente aquellos con sobreexpresión de HER3, presentan resistencia inicial a trastuzumab o desarrollarán mecanismos de resistencia secundaria. Al unirse al dominio de dimerización extracelular IV del receptor HER2, trastuzumab impide los heterodímeros independientes del ligando (HER3, HER2-HER3, así como HER2–HER1 y HER2–HER4) y la creación espontánea de homodímeros (HER2–HER2). Lamentablemente, trastuzumab tiene poco efecto en el bloqueo de la heterodimerización, especialmente con respecto al dímero HER2 ? HER3 más fuerte [^[87], ^[88]]. Como resultado de estos hallazgos, se desarrolló un nuevo tipo de tratamiento dirigido a HER2 [^[87]].

Pertuzumab (Perjeta®) es el primer anticuerpo de una nueva familia de fármacos conocidos como inhibidores de la dimerización [^[87]]. Un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante llamado pertuzumab se une al dominio de dimerización extracelular II de HER2 y previene la heterodimerización de HER2 inducida por el ligando [^[87], ^[88]]. Trastuzumab bloquea la vía de señalización sin afectar la dimerización, por lo que el mecanismo de acción de pertuzumab complementa el de trastuzumab. Además, el efecto anticancerígeno de pertuzumab como anticuerpo está relacionado con la estimulación del sistema inmunitario, en particular las células NK, a través de ADCC [^[87]].

Un ensayo de fase I realizado con pertuzumab ha mostrado resultados prometedores cuando se utiliza en combinación con otros agentes, incluidos fármacos citotóxicos (capecitabina y docetaxel) y terapias dirigidas (inhibidores de EGFR, trastuzumab-DM1) [^[87]]. La eficacia de la administración de fármacos contra VEGF, el componente crucial del cáncer colorrectal, se informa en muchos estudios de fase III. Sin embargo, debido a que la inhibición de EGFR provoca heterodímeros HER2 ? HER3 y HER3, el uso de fármacos anti-VEGF finalmente conduce a la resistencia primaria, incluida la sobreexpresión de HER3. Independientemente del bloqueo de EGFR, HER2 ? HER3 inicia la vía MAPK, lo que convierte a pertuzumab en un fármaco eficaz para superar la resistencia mediada por heterodímeros anti-EGFR. Se ha examinado la eficacia del tratamiento de pacientes con mCRC resistente a cetuximab con una combinación de pertuzumab y cetuximab en un ensayo de fase II/I [^[87]]. Debido a que los perfiles de toxicidad de los dos fármacos se superponían, el ensayo se interrumpió abruptamente [^[87], ^[89]]. El estudio TAPUR examina los fármacos dirigidos en neoplasias avanzadas con alteraciones genéticas detectables. Se indicó que las alteraciones genéticas preexistentes, como la amplificación de ERBB2 en los tumores colorrectales, están relacionadas con la resistencia primaria y secundaria a las terapias anti–EGFR y con el aumento de la incidencia de metástasis en el sistema nervioso central [^[90]]. Se presentan los resultados de los individuos con CRC tratados con trastuzumab más pertuzumab (T + P) que presentaban amplificaciones de ERBB2 o mutaciones de ERBB2/3. Este trabajo destaca la necesidad de una mayor investigación al demostrar que T + P es eficaz en el mCRC amplificado en ERBB2, pero no muestra actividad antitumoral en el CRC causado por mutaciones en ERBB2/3 [^[91]]. Dado que las terapias dirigidas a HER2 son eficaces en el tratamiento del cáncer de mama y de estómago HER2-positivo, prometen tratar el mCRC metastásico HER2-positivo. La sobreexpresión o amplificación de HER2 se observó en el 2-6% de los individuos con CRC en estadio 3/4. La investigación preclínica muestra que las monoterapias HER2 (como pertuzumab, trastuzumab y lapatinib) no son muy eficaces, mientras que los tratamientos combinados (como trastuzumab + lapatinib) son más eficaces. El estudio de fase II HERACLES encontró que el 30% de los pacientes con mCRC HER2-positivo, KRAS de tipo salvaje que recibieron trastuzumab con lapatinib respondieron. Un ORR del 30% y una mediana de SLP de 4,7 meses fueron informados por el estudio de fase II HERACLES, que evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab más lapatinib. Los criterios de biomarcadores fueron la amplificación de HER2 (IHC 3 + o 2 + con FISH positivo) y el estado de tipo salvaje de KRAS. El tratamiento dual dirigido a HER2 (trastuzumab y pertuzumab) está bien tolerado y es eficaz, especialmente en pacientes KRAS de tipo salvaje (40% de tasa de respuesta general), según el estudio de fase 2a MyPathway. Esto lo convierte en una opción viable para los pacientes con mCRC amplificado en HER2 que han recibido un pretratamiento significativo [^[83]].

Además de las preocupaciones sobre la seguridad cardíaca, la erupción cutánea, la fatiga, la diarrea y las náuseas fueron los efectos secundarios más frecuentes observados. La mayoría de ellos fueron de intensidad leve a moderada cuando se administraron en un contexto de fase II con pertuzumab en monoterapia o trastuzumab/pertuzumab [^[88]].

Inmunoterapia

Los tumores han desarrollado numerosos mecanismos para suprimir y evadir el sistema inmunitario, como (1) problemas de señalización que provocan una disminución de la proliferación de las células T, (2) inducción de Tregs y MDSCs, (3) disminución de la citotoxicidad mediada por células de los linfocitos infiltrantes tumorales, (4) presentación inadecuada de antígenos debido a la falta de moléculas coestimuladoras en las células tumorales o a la regulación a la baja de las moléculas de MHC de clase I y (5) aumento de los niveles de moléculas tolerogénicas en el tumor [^[92]].

Anti-CTLA4; ipilimumab

La activación de las células T se completa mediante una señal coestimuladora secundaria, en la que el CD28 de las células T se une a las moléculas B7-2 (CD86) y B7-1 (CD80) de las células presentadoras de antígeno (APC). Esto ocurre después de que el receptor de células T (TCR) reconozca un antígeno unido al MHC en las APC [^[92], ^[93]]. La CTLA-4 se encuentra elevada en las células T efectoras activadas después de la activación de las células T. Como regulador negativo, la CTLA-4 contrarresta los efectos estimulantes del CD28 sobre las respuestas de las células T. De hecho, en lo que respecta a la unión al complejo B7, la CTLA-4, un homólogo del CD28, compite con el CD28 y muestra una mayor afinidad por los miembros de la familia B7. La activación de las células T se inhibe mediante las interacciones de la CTLA-4 con el CD86 y el CD80 debido a la interrupción de la producción de IL-2 y la progresión del ciclo celular. Estructuralmente, la CTLA-4 se asemeja a otros correceptores de la familia Ig, como ICOS y CD28, y presenta un dominio IgV en su región extracelular. Esto promueve la dimerización unida por enlaces disulfuro, una porción transmembrana y una cola citoplasmática. En las células T inactivas, la CTLA-4 se localiza en compartimentos intracelulares, incluidos los endosomas, la red trans-Golgi, las vesículas lisosomales y los gránulos secretores, mientras que el CD28 se expresa predominantemente en la membrana plasmática. En lo que respecta a la unión a las moléculas B7, el CD28 exhibe un comportamiento monovalente, mientras que la CTLA-4 muestra una capacidad de unión bivalente. Estos resultados muestran que, en comparación con el CD28, la CTLA-4 tiene una mayor afinidad por las moléculas B7 [^[92]]. Los mecanismos inmunosupresores de la CTLA-4 incluyen lo siguiente: desplaza las moléculas B7 del CD28, previniendo los efectos estimulantes de la señalización del CD28; interrumpe la señalización del TCR al interactuar con PP2A y la tirosina fosfatasa SHP2 a través de su cola citoplasmática; activa AKT y PI3K, lo que inactiva la proteína proapoptótica BAD al tiempo que aumenta los niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL y Bcl-2; acorta el tiempo entre las células T y las APC al aumentar la motilidad de las células T y disminuir la expresión de las balsas lipídicas, lo que dificulta la formación de sinapsis inmunológicas; y, cuando se expresa en las Tregs, la CTLA-4 interactúa con el CD86/CD80 en las APC, lo que provoca una señalización inversa que aumenta la expresión de IDO, agota el triptófano (provocando una deficiencia de triptófano) y eleva los niveles de quinurenina, lo que en última instancia promueve la apoptosis de las células T [^[92], ^[93]]. "En resumen, comprender el papel fundamental de la CTLA-4 en la restricción de la activación de las células T llevó a la hipótesis de que bloquear la CTLA-4 podría mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales mediadas por las células T efectoras CD4+ y CD8+ [^[93]].

Para uso clínico, se han desarrollado dos anticuerpos monoclonales que se dirigen a la CTLA-4, tremelimumab e ipilimumab. Un anticuerpo monoclonal IgG1k completamente humano que se dirige a la CTLA-4 se llama ipilimumab (Yervoy®) [^[92]]. Según el estudio CheckMate 142, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos autorizó el uso de nivolumab, ya sea en combinación con ipilimumab o solo, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR/MSI-H) que progresó después del tratamiento con oxaliplatino, fluoropirimidina e irinotecán. La tasa de respuesta completa fue del 13%, la tasa de control de la enfermedad fue del 84% (IC del 95%, 70,5 a 93,5) y la tasa de respuesta objetiva fue del 69% (IC del 95%, 53 a 82). Se observaron resultados clínicos positivos independientemente de las características demográficas y tumorales de referencia, incluido el hallazgo de una mutación de BRAF o KRAS. En el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H, el régimen de nivolumab más ipilimumab a baja dosis demostró una eficacia sólida, resultados clínicos favorables y una excelente tolerabilidad [^[94]].

Para un máximo de cuatro dosis, el ipilimumab se administra por vía intravenosa (IV) a una dosis de 1 mg/kg cada 3 semanas a pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H [^[95]]. Se determinó que la vida media del ipilimumab en plasma es de aproximadamente 15 días [^[92], ^[93]]. Los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), o el aumento de las reacciones inmunitarias contra los tejidos sanos, son la principal causa de los efectos secundarios del ipilimumab observados en los estudios clínicos. El picor y las erupciones cutáneas, el vitíligo, la diarrea y la colitis, las enfermedades endocrinas que afectan a la hipófisis, las glándulas suprarrenales o la tiroides, la uveítis y la hepatitis se encuentran entre las reacciones adversas más comunes (irAE) [^[92]].

La combinación de nivolumab e ipilimumab mostró una alta eficacia en el tratamiento del cáncer colorrectal, según un metaanálisis y una revisión sistemática que evaluaron la eficacia y la seguridad del ipilimumab, el pembrolizumab y el nivolumab como monoterapia o en combinación. Las altas tasas de respuesta objetiva (ORR) y la mejora de la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) sirvieron como indicadores de esto. Además, no hubo diferencias discernibles en la incidencia de eventos adversos (EA) entre el tratamiento con ipilimumab más nivolumab (IPI + NIVO) y el pembrolizumab en combinación con quimioterapia, o entre la monoterapia con pembrolizumab y IPI + NIVO. Sin embargo, es más probable que NIVO + IPI cause eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥ 3 que la monoterapia con pembrolizumab. Aún así, la heterogeneidad observada en algunos resultados sugiere la necesidad de más investigación [^[96]]. Cuando se utiliza en combinación con nivolumab y temozolomida (TMZ), el ipilimumab presenta resultados prometedores en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS). A pesar de que los tumores MSS-mCRC suelen ser inmunológicamente "fríos" y resistentes a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs), el estudio MAYA informó una tasa de respuesta del 45% para los pacientes con MSS-mCRC con metilación de MGMT tratados con TMZ en combinación con ipilimumab y nivolumab. Además, los estudios in vitro muestran que el TMZ hace que las células MSS-CRC sean más susceptibles a la citotoxicidad mediada por las células T inducida por el ipilimumab, independientemente del estado de MGMT. Estos resultados desafían las limitaciones tradicionales de los ICIs en este grupo de pacientes y sugieren que el ipilimumab en combinación con TMZ puede ampliar las opciones terapéuticas para el MSS mCRC [^[97]].

Anti-PD-1

El PD1, un receptor transmembrana implicado en la regulación de la respuesta inmunitaria, es una molécula de punto de control inmunitario [^[98], ^[99]]. El PD1 se une a PDL2 y a la proteína de muerte celular programada 1 (PDL1). Tanto el PD1 como sus ligandos son proteínas transmembrana. El PD1 se expresa en las células T CD8+ y CD4+, células B, células NK, macrófagos y células dendríticas activadas. El PDL1 se encuentra en las células B, T, dendríticas y Tregs. El INF- también puede provocar la expresión de PDL1 en las células epiteliales y otras células no hematopoyéticas. La expresión de PDL2 se limita con frecuencia a la activación por IL-4 e INF-γ, especialmente en macrófagos y células dendríticas. Las APC y las células T activadas pueden proporcionar señales inhibitorias cuando el PDL1 se une a su CD80. Independientemente del PD1, el PDL2 se une a RGMb y envía señales inhibitorias a las células T. Al igual que con CTLA-4/CD28, PDL2 y PDL1 pueden interactuar con otra molécula coestimuladora para generar señales de las células T [^[98]]. En el cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites, el PDL1 se expresa principalmente en las células mieloides, incluidas los monocitos y las células dendríticas. Cuando el PD1 en las células T y el PDL1 en las APC interactúan, las células T se transforman en Tregs inducidas, que inhiben posteriormente la actividad de las células T citotóxicas. Debido a que el PDL1 es una proteína transmembrana, la señalización inversa a través de él permite que las células tumorales sobrevivan a la muerte inducida por CTL [^[98]]. Por lo tanto, prevenir la formación del complejo PD1: PDL1 es una terapia inmunológica contra el cáncer esencial [^[98], ^[99]]. Un predictor y biomarcador crucial de la respuesta de las células tumorales a la inhibición de PD1 es el nivel de expresión de PDL1. Una inmunidad antitumoral preexistente más activa puede demostrarse indirectamente mediante el aumento de la expresión de PDL1. La expresión de PDL1 en las células cancerosas aumenta a medida que las citoquinas proinflamatorias, como el INF-, son secretadas por los linfocitos T activados a medida que invaden el tumor. Sin embargo, existen varios desafíos en el uso de la expresión de PDL1 como biomarcador para la terapia contra el cáncer que bloquea PDL1, incluido su patrón de distribución desigual en diferentes regiones tumorales, su naturaleza dinámica a lo largo del tiempo y el desafío de distinguir entre la expresión superficial, que es terapéuticamente significativa, y la expresión intracelular, que no es terapéuticamente significativa. Además, el impacto de la expresión de PDL1 en las células mieloides y las APC puede ser inesperado [^[98]].

Pembrolizumab

El anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda®) (isotipo IgG4 kappa) funciona inhibiendo competitivamente la unión de PDL1 a PD1 [^[98], ^[99]]. El pembrolizumab no tiene actividad citotóxica porque se une a PD1 sin activar el complemento ni involucrar a los receptores Fc [^[98]]. En un estudio de fase 3, abierto, se administró pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) o quimioterapia (tratamiento basado en 5-fluorouracilo, con o sin bevacizumab o cetuximab, cada 2 semanas) a 307 pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI–H–dMMR para evaluar la eficacia del pembrolizumab. Como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico MSI–H–dMMR, los resultados demostraron que el pembrolizumab condujo a una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia y a menos eventos adversos relacionados con el tratamiento [^[100]]. Teniendo en cuenta que la expresión de PDL1 solo se produjo en los tumores MMR-deficientes [^[98]].

Los eventos adversos inmunomediados (irAE), o el aumento de las reacciones inmunitarias contra los tejidos sanos, son la principal causa de los efectos adversos del pembrolizumab observados en los estudios clínicos. Entre las reacciones adversas más comunes (irAE) se encuentran los eventos adversos cutáneos inmunomediados (pénfigo buloso, necrosis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson), las endocrinopatías inmunomediadas (trastornos de la tiroides, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1), la neumonitis inmunomediada, la hepatitis/hepatotoxicidad inmunomediada, la colitis [^[101]], el aumento de la alanina aminotransferasa, el agotamiento y la diarrea [^[102]], y la neutropenia [^[103]]. La tabla 2 resume los principales anticuerpos monoclonales no conjugados utilizados en el cáncer colorrectal, incluidos los antígenos diana, el formato y los resultados de la indicación.

Nivolumab

El nivolumab (Opdivo®), un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humanizado y altamente selectivo, inhibe el receptor de muerte programada 1 (PD1) al impedir la interacción entre PD1 y sus ligandos (PDL1/PDL2), estimulando así la producción de citocinas y la proliferación de células T [^[104]]. Según investigaciones recientes, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H (aproximadamente el 4-5% de los casos) constituyen un subgrupo único definido por biomarcadores con una respuesta más pobre a la quimioterapia convencional y una menor supervivencia global en comparación con aquellos con MMR competente (pMMR) [^[105]]. La evaluación del estado de MMR/MSI es un biomarcador validado para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de responder a los inhibidores del punto de control anti-PD1. Los estudios indican una alta tasa de concordancia del 92% entre las pruebas de MMR mediante inmunohistoquímica y las pruebas de MSI mediante PCR [^[106]]. Basándose en el ensayo CheckMate 142, la FDA de EE. UU. aprobó el nivolumab, ya sea solo o en combinación con ipilimumab, para pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR después del fracaso de la quimioterapia convencional con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán [^[107]]. El biomarcador primario en el ensayo de fase II CheckMate-142, que examinó la monoterapia con nivolumab o en combinación con ipilimumab, fue el estado dMMR/MSI-H. El brazo de combinación del ensayo logró una ORR del 55% y una tasa de supervivencia libre de progresión de 12 meses del 71% [^[108]]. Se han realizado numerosos estudios que evaluaron la eficacia y la seguridad de la monoterapia con nivolumab o en combinación con quimioterapia u otros inhibidores del punto de control inmunitario.

El ensayo CheckMate 142 es un estudio de fase 2, multicéntrico y en curso que evalúa los inhibidores del punto de control en pacientes con cáncer colorrectal recurrente o metastásico dMMR/MSI-H. Su diseño de etiqueta abierta incluye múltiples brazos de tratamiento, administrando nivolumab como agente único y en combinación con ipilimumab [^[104]]. Basándose en el ensayo CheckMate 142, se sugiere que el nivolumab es una opción terapéutica prometedora para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H previamente tratados. El estudio también encontró que la combinación de nivolumab e ipilimumab fue bien tolerada y mostró una eficacia prometedora [^[105]]. En particular, se observó un beneficio clínico en todos los subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con o sin síndrome de Lynch y aquellos con mutaciones de KRAS o BRAF [^[106]].

El ensayo CheckMate 8HW es un estudio multinacional de fase 3 que asigna aleatoriamente a pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR para que reciban nivolumab más ipilimumab, nivolumab solo o quimioterapia estándar [^[109]]. En todos los esquemas de tratamiento, el nivolumab más ipilimumab demostró una supervivencia libre de progresión superior en comparación con el nivolumab solo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado MSI-H/dMMR. Según los resultados, la mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó con nivolumab más ipilimumab, y fue de 39,3 meses con nivolumab. Cabe destacar que, en un análisis actualizado y con un seguimiento mínimo de 16,7 meses, la combinación de nivolumab e ipilimumab continuó demostrando un beneficio en la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia (54,1 meses frente a 5,9 meses) [^[110]].

En un ensayo de fase Ib/II, se evaluó la combinación de ONC201 y nivolumab en pacientes con cáncer colorrectal con microsatélites estables (MSS) que habían progresado después del tratamiento estándar. ONC201 es una molécula pequeña que reduce la expresión de las vías de señalización AKT y ERK al tiempo que activa simultáneamente la vía de TRAIL. Aunque los datos preclínicos sugirieron una posible sinergia entre ONC201 y los inhibidores de puntos de control como nivolumab, el ensayo clínico no demostró eficacia; la combinación fue bien tolerada, pero no se observaron respuestas tumorales objetivas en pacientes con cáncer colorrectal MSS refractario al tratamiento [^[111]]. Nivolumab se administra típicamente por vía intravenosa cada dos semanas. Si bien los ensayos clave utilizaron una dosis basada en el peso de 3 mg/kg, la dosis fija recomendada actualmente para el cáncer colorrectal es de 240 mg. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable [^[104]]. El evento adverso más común de la administración de nivolumab en tumores sólidos es la erupción cutánea y el prurito en más del 20% de los pacientes. Otros eventos frecuentes incluyen infecciones y edema periférico. Se observaron reacciones menos comunes, pero clínicamente importantes, como arritmia ventricular, iridociclitis, reacciones relacionadas con la infusión y neuropatía, en menos del 10% de los pacientes, a menudo acompañadas de alteraciones en los parámetros de laboratorio, como elevación de las enzimas hepáticas, hiponatremia e hiperpotasemia [^[106]].

Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales no conjugados

Obtener información sobre cómo estos anticuerpos atacan a las células cancerosas ha transformado los enfoques del tratamiento del cáncer, lo que ha llevado a un nivel de toxicidad más manejable en comparación con la quimioterapia tradicional. Estos procesos implican la interrupción de las vías de supervivencia de las células tumorales, la inhibición de la expansión tumoral mediante el bloqueo de la angiogénesis tumoral, la evitación de la muerte celular programada y la superación de los puntos de control inmunitarios [^[29]].

Destrucción directa de las células tumorales

Este mecanismo requiere la acción directa de los anticuerpos, que pueden ser agonistas o antagonistas, lo que lleva a la inducción de la apoptosis, la administración de un agente tóxico en formas conjugadas con fármacos y la modulación de la actividad celular mediante la unión a un antígeno que puede transmitir señales dentro de la célula [^[24], ^[29]]. Esta capacidad para interrumpir las interacciones y absorber los receptores en los tratamientos contra el cáncer ha allanado el camino para estrategias prometedoras para detener la señalización celular que causa el cáncer [^[34]]. Existen varias formas en que puede ocurrir la destrucción directa, como se ilustra en la Fig. 1. La primera es el bloqueo de ligandos, que es el proceso por el cual los factores de crecimiento y otros ligandos circulantes son unidos por los anticuerpos monoclonales. El anticuerpo monoclonal impide que estos ligandos interactúen con sus receptores específicos en la superficie de las células cancerosas al bloquear su paso. Las vías de señalización posteriores que son necesarias para el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales se bloquean con éxito mediante esta acción. Debido a esto, las células cancerosas son incapaces de obtener las señales que necesitan para proliferar y sobrevivir, lo que en última instancia resulta en su muerte (Fig. 1A) [^[35], ^[36]].

El otro mecanismo es la abolición de la transducción de señales, un proceso directo en el que los anticuerpos se dirigen a la propia célula cancerosa para inducir su destrucción. En la que la célula cancerosa tiene receptores específicos en su superficie, como el antígeno CD20. Se muestra que los anticuerpos monoclonales se unen directamente a estos receptores, una acción que bloquea físicamente el receptor para evitar la activación de las vías de señalización pro-crecimiento y marca la célula para su destrucción por el sistema inmunitario. Esta interacción se destaca como la inducción de señales apoptóticas dentro de la célula cancerosa, lo que en última instancia conduce a su muerte celular programada (Fig. 1B) [^[37], ^[38]]. Finalmente, la administración directa de fármacos citotóxicos a las células tumorales es posible mediante anticuerpos monoclonales conjugados, o ADCs. Un fármaco o toxinas potentes se unen a estos anticuerpos monoclonales, lo que provoca la muerte de las células cancerosas al unirse e internalizarse, al tiempo que se minimiza el daño a las células sanas (Fig. 1C) [^[39]].

Destrucción de células tumorales mediada por el sistema inmunitario

En este caso, el anticuerpo monoclonal influye en el sistema inmunitario al interactuar con sus regiones Fc y estimular los receptores Fc (FCR) en múltiples células inmunitarias, lo que resulta en la muerte de las células tumorales (35). Los anticuerpos monoclonales promueven la muerte de las células tumorales al mejorar varios mecanismos inmunitarios [^[29], ^[34], ^[40]], como se ilustra en la Fig. 2. Estas vías incluyen: modulación de las moléculas de los puntos de control inmunitarios como PD-L1, PD-1 y CTLA-4 (Fig. 2A) [^[41]], inducción de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) (Fig. 2B) [^[42], ^[43]], fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) (Fig. 2C) [^[44]], inducción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (Fig. 2D) [^[45]] y mejora de la presentación de antígenos y activación de las células T mediante la interacción directa con las células presentadoras de antígenos o la interacción con los receptores Fc (Fig. 2E) [^[46]].

Al activar estas vías inmunitarias, los anticuerpos monoclonales pueden mejorar significativamente la capacidad del sistema inmunitario para identificar y eliminar las células cancerosas. En esencia, muchos cánceres pueden evadir la vigilancia inmunitaria, como la reducción de la presentación de antígenos o el aumento de las señales inmunitarias inhibitorias, lo que les permite propagarse sin control incluso cuando el sistema inmunitario los detecta [^[47]]. Una forma potente de abordar los tumores que de otro modo podrían evadir la vigilancia inmunitaria es la destrucción mediada por el sistema inmunitario, que complementa las acciones directas de los anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, la destrucción de células tumorales mediada por anticuerpos monoclonales es crucial en la inmunoterapia para varios cánceres, desde linfomas hasta tumores sólidos.

Destrucción directa de células tumorales

Este mecanismo requiere la acción directa de los anticuerpos, que pueden ser agonistas o antagonistas, lo que lleva a la inducción de la apoptosis, la administración de un agente tóxico en formas conjugadas con fármacos y la modulación de la actividad celular mediante la unión a un antígeno que puede transmitir señales dentro de la célula [^[24], ^[29]]. Esta capacidad para interrumpir las interacciones y absorber los receptores en los tratamientos contra el cáncer ha allanado el camino para estrategias prometedoras para detener la señalización celular que causa el cáncer [^[34]]. Existen varias formas en que puede ocurrir la destrucción directa, como se ilustra en la Fig. 1. La primera es el bloqueo de ligandos, que es el proceso por el cual los factores de crecimiento y otros ligandos circulantes son unidos por los anticuerpos monoclonales. El anticuerpo monoclonal impide que estos ligandos interactúen con sus receptores específicos en la superficie de las células cancerosas al bloquear su paso. Las vías de señalización posteriores que son necesarias para el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales se bloquean con éxito mediante esta acción. Debido a esto, las células cancerosas son incapaces de obtener las señales que necesitan para proliferar y sobrevivir, lo que en última instancia resulta en su muerte (Fig. 1A) [^[35], ^[36]].

El otro mecanismo es la abolición de la transducción de señales, un proceso directo en el que los anticuerpos se dirigen a la propia célula cancerosa para inducir su destrucción. En la que la célula cancerosa tiene receptores específicos en su superficie, como el antígeno CD20. Se muestra que los anticuerpos monoclonales se unen directamente a estos receptores, una acción que bloquea físicamente el receptor para evitar la activación de las vías de señalización pro-crecimiento y marca la célula para su destrucción por el sistema inmunitario. Esta interacción se destaca como la inducción de señales apoptóticas dentro de la célula cancerosa, lo que en última instancia conduce a su muerte celular programada (Fig. 1B) [^[37], ^[38]]. Finalmente, la administración directa de fármacos citotóxicos a las células tumorales es posible mediante anticuerpos monoclonales conjugados, o ADCs. Un fármaco o toxinas potentes se unen a estos anticuerpos monoclonales, lo que provoca la muerte de las células cancerosas al unirse e internalizarse, al tiempo que se minimiza el daño a las células sanas (Fig. 1C) [^[39]].

Destrucción de células tumorales mediada por el sistema inmunitario

En este caso, el anticuerpo monoclonal influye en el sistema inmunitario al interactuar con sus regiones Fc y estimular los receptores Fc (FCR) en múltiples células inmunitarias, lo que resulta en la muerte de las células tumorales (35). Los anticuerpos monoclonales promueven la muerte de las células tumorales al mejorar varios mecanismos inmunitarios [^[29], ^[34], ^[40]], como se ilustra en la Fig. 2. Estas vías incluyen: modulación de las moléculas de los puntos de control inmunitarios como PD-L1, PD-1 y CTLA-4 (Fig. 2A) [^[41]], inducción de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) (Fig. 2B) [^[42], ^[43]], fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) (Fig. 2C) [^[44]], inducción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (Fig. 2D) [^[45]] y mejora de la presentación de antígenos y activación de las células T mediante la interacción directa con las células presentadoras de antígenos o la interacción con los receptores Fc (Fig. 2E) [^[46]].

Al activar estas vías inmunitarias, los anticuerpos monoclonales pueden mejorar significativamente la capacidad del sistema inmunitario para identificar y eliminar las células cancerosas. En esencia, muchos cánceres pueden evadir la vigilancia inmunitaria, como la reducción de la presentación de antígenos o el aumento de las señales inmunitarias inhibitorias, lo que les permite propagarse sin control incluso cuando el sistema inmunitario los detecta [^[47]]. Una forma potente de abordar los tumores que de otro modo podrían evadir la vigilancia inmunitaria es la destrucción mediada por el sistema inmunitario, que complementa las acciones directas de los anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, la destrucción de células tumorales mediada por anticuerpos monoclonales es crucial en la inmunoterapia para varios cánceres, desde linfomas hasta tumores sólidos.

Anticuerpos monoclonales no conjugados en el cáncer colorrectal

Un número creciente de estudios ha explorado el potencial uso de anticuerpos monoclonales para la terapia del cáncer colorrectal. Los anticuerpos monoclonales no conjugados se dirigen directamente a las células cancerosas y están diseñados para unirse a ciertos compuestos en el exterior de las células cancerosas, evitando que estas células crezcan y sobrevivan. Esta unión hace que las células cancerosas mueran sin afectar a las células sanas.

Antiangiogénesis

La angiogénesis es crucial para el proceso de crecimiento tanto de las células normales como de las cancerosas al proporcionar nutrientes y oxígeno esenciales [^[48]]. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un potente y especializado regulador de la angiogénesis que se expresa en niveles más altos en una variedad de neoplasias humanas, incluido el cáncer colorrectal [^[49]]. Los miembros de la familia VEGF incluyen PIGF o el factor de crecimiento placentario, el homólogo viral VEGF-A y VEGF-E, y VEGF-D, VEGF-C y VEGF-B. VEGF-A promueve la angiogénesis y mejora la permeabilidad vascular e incluye cuatro isoformas diferentes: VEGF121, VEGF165, VEGF206 y VEGF189. VEGF-B controla la migración, la desintegración de la MEC y la adhesión celular. Se ha demostrado que tanto VEGF-C como VEGF-D desempeñan un papel en la linfangiogénesis [^[50]]. VEGF se considera un nuevo objetivo para el tratamiento de tumores sólidos para suprimir la angiogénesis [^[49]].

Bevacizumab

Se denomina bevacizumab (Avastin®) a un anticuerpo monoclonal recombinante, humanizado de inmunoglobulina G1 (IgG1) que se dirige al VEGF humano. Se generó utilizando un anticuerpo monoclonal antihumano VEGF con un 93% de origen humano y un 7% de origen murino (muMAb VEGF) [^[49], ^[51]]. El bevacizumab se une al VEGF soluble y, mediante un bloqueo estérico, impide que entre en contacto con los receptores de la superficie de las células endoteliales vasculares [^[49], ^[52]]. Los anticuerpos monoclonales murinos anti-VEGF y el bevacizumab no tienen un impacto directo sobre la proliferación de las células tumorales in vitro, lo que sugiere que no se dirigen explícitamente a las células malignas [^[49]].

Las pruebas demuestran que la combinación de quimioterapia basada en fluoropirimidinas con bevacizumab, con o sin irinotecán u oxaliplatino, para el tratamiento de primera y segunda línea del cáncer colorrectal metastásico (CCRM) conduce a tasas de respuesta más altas, un tiempo más prolongado hasta la progresión de la enfermedad y una supervivencia media prolongada [^[49], ^[50]]. Cuando se administra con regímenes de quimioterapia como FOLFOX (oxaliplatino, 5-fluorouracilo + ácido folínico) o XELOX (oxaliplatino + capecitabina), el bevacizumab aumenta significativamente la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia sola. Según el estudio clínico NO16966, el bevacizumab se asoció con una mejora de 2,3 meses en la supervivencia global y un aumento de 1,7 meses en la supervivencia media libre de progresión [^[53]]. En comparación, el estudio XELAVIRI examinó el enfoque terapéutico inicial más adecuado para el CCRM, comparando la terapia secuencial (fluoropirimidina + bevacizumab, con irinotecán para la progresión de la enfermedad) con la terapia combinada (fluoropirimidina + irinotecán + bevacizumab). Según los resultados de su experimento, la terapia secuencial no es inferior en términos de tiempo hasta el fracaso de la estrategia (TFS) (razón de riesgos (RR), 0,86; intervalo de confianza (IC) del 90%, 0,73–1,02). Los pacientes con tumores de tipo silvestre RAS/BRAF se beneficiaron enormemente de la terapia combinada inicial. Sin embargo, los casos con mutación RAS no. Los resultados de supervivencia global (SG) fueron similares, aunque el brazo secuencial tuvo menos toxicidad clínica. Estos hallazgos resaltan la importancia de la estratificación molecular para maximizar los tratamientos de primera línea basados en bevacizumab para el CCRM [^[54]].

El estudio BEVAMAINT-PRODIGE 71 (FFCD 1710) demostró que, en comparación con la fluoropirimidina sola, el bevacizumab aumentó la supervivencia libre de progresión (SLP) cuando se añadió a una fluoropirimidina. Sin embargo, apenas hubo efecto sobre la SG. El estudio también confirmó que el uso de bevacizumab en la fase de mantenimiento del tratamiento previene la recurrencia tumoral después de la interrupción de la terapia antiangiogénica. El mantenimiento del tratamiento después de la progresión de la enfermedad se correlaciona con una mayor SG. Sin embargo, el uso de fluoropirimidina sola se considera una opción mejor tolerada y más económica, ya que el bevacizumab aumenta la posibilidad de resultados adversos, como eventos tromboembólicos y perforación gastrointestinal. Estos resultados enfatizan la importancia de equilibrar la eficacia, la seguridad y el costo al seleccionar las estrategias de tratamiento [^[55]]. En cohortes de CCRM metastásico del mundo real, los biosimilares de bevacizumab, como el bevacizumab-awwb, han demostrado una seguridad y eficacia equivalentes al fármaco original, lo que ha llevado a una mayor adopción y rentabilidad en los regímenes de primera línea y de mantenimiento [^[56]].

Varios ensayos clínicos evaluaron la eficacia y la seguridad de la combinación de TAS-102 (trifluridina/tipiracilo clorhidrato) con bevacizumab como tratamiento de tercera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. El estudio C-TASK FORCE evaluó la eficacia y la seguridad de esta combinación como tratamiento de tercera línea en pacientes con CCRM que eran resistentes o intolerantes a las quimioterapias convencionales (irinotecán, oxaliplatino, regímenes basados en fluoropirimidinas), agentes dirigidos al VEGF, inhibidores del EGFR (para tumores de tipo silvestre KRAS), sin exposición previa a regorafenib. Los resultados fueron prometedores; la supervivencia media libre de progresión (SLP) según la evaluación del investigador fue de 5,6 meses y de 3,7 meses según las evaluaciones centrales, y la supervivencia global (SG) media fue de 11,4 meses [^[57]]. Sin embargo, el estudio C-TASK FORCE incluyó a pacientes que recibían tratamiento de segunda o tercera línea. Por lo tanto, TAS-CC3, un ensayo de fase 2, estudió específicamente a estos pacientes que recibían esta combinación como tratamiento de tercera línea. Cabe señalar que el 56% de los pacientes presentaban mutaciones RAS. Los pacientes con tumores de tipo silvestre RAS demostraron una SLP y una SG significativamente más largas que los casos con mutación RAS (SLP: 5,4 meses frente a 2,6 meses; SG: 12,2 meses frente a 9,3 meses). Sin embargo, la SG en el ensayo C-TASK FORCE superó la observada en el estudio TAS-CC3, lo que puede atribuirse a que se incluyeron pacientes que recibían tratamiento de segunda línea [^[58]]. Se evaluó la combinación de trifluridina-tipiracilo (TAS-102) más bevacizumab (Beva) como tratamiento de tercera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRM) refractario en la investigación de fase 3 SUNLIGHT más reciente. Además de mostrar mejoras en la supervivencia libre de progresión y el mantenimiento de la calidad de vida sin nuevas señales de seguridad, el ensayo demostró que TAS-102 más bevacizumab mejoró significativamente la supervivencia global en comparación con TAS-102 solo (SG media de 10,8 meses frente a 7,5 meses), con una razón de riesgos de 0,61. Como resultado, ahora se considera el estándar de atención en este contexto [^[59]].

Cabe destacar que la investigación preclínica ha determinado que los compuestos antiangiogénicos, como el bevacizumab, pueden provocar una serie de consecuencias adversas, entre ellas, perforación gastrointestinal, eventos tromboembólicos arteriales (ETA), hemorragias, problemas de cicatrización de heridas, hipertensión y proteinuria [^[50], ^[51], ^[60]].

Ramucirumab

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que bloquea la activación y la señalización de VEGFR2 al unirse específicamente a su dominio extracelular con una alta afinidad (KD = 50 pM) [^[61]]. En comparación con el ligando natural VEGF-A, el ramucirumab muestra una afinidad de unión notablemente mayor por el epítopo de unión al VEGF en el dominio extracelular de VEGFR-2 [^[62]]. A diferencia de otros agentes que se dirigen a la cascada de señalización del VEGF, el ramucirumab se dirige específicamente a un epítopo definido en el dominio extracelular de VEGFR2, lo que provoca un bloqueo completo de toda la unión de ligandos VEGF (VEGF-A/C/D) a este objetivo clínicamente validado [^[61]]. Una inhibición del objetivo más completa y una alta especificidad en combinación pueden conducir a un bloqueo de la angiogénesis más completo a través de la inhibición sinérgica de la vía [^[62]]. La concentración local de ligandos dirigidos puede afectar la eficacia del bevacizumab y el aflibercept; sin embargo, debido a que el ramucirumab se une al dominio extracelular de VEGFR2, parece tener un menor impacto [^[61]].

Verdaguer et al. demostraron que, después de la terapia con ramucirumab, el nivel de VEGF-A se elevó casi instantáneamente y se mantuvo alto hasta el tratamiento posterior. Esta elevación se atribuyó al desplazamiento competitivo del VEGF-A natural por parte del ramucirumab, lo que se facilitó gracias a su mayor afinidad de unión a VEGFR2. La tasa de VEGF-A se mantuvo alta mientras el ramucirumab estuvo presente. Por el contrario, las cantidades de VEGFR1 y VEGFR2 solubles disminuyeron inmediatamente después de la terapia con ramucirumab [^[61]]. En combinación con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán, el ramucirumab demostró un rendimiento excepcional como tratamiento de segunda línea para pacientes con CCRM en el estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, de fase III RAISE. En este estudio, casi la mitad de los pacientes presentaban malignidades con mutación KRAS. En comparación con el placebo/FOLFIRI, la terapia con ramucirumab/FOLFIRI aumentó significativamente la SLP y la SG en los individuos de tipo silvestre [^[61], ^[63]]. Las reacciones adversas más comunes que se informaron después del uso de ramucirumab son la hipertensión de grado 3 y el dolor abdominal. La trombosis venosa profunda, el dolor de cabeza, las náuseas, los vómitos, el aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, la neutropenia, la proteinuria y la disnea también se encuentran entre los eventos secundarios de grado 3 a 5 [^[61], ^[63]].

Vía del EGFR

EGFR es un receptor transmembrana con actividad de tirosina quinasa, también conocido como erb-B1 o HER1. Se expresa en varios tipos de células y es esencial para el crecimiento y la división celular. Además, está asociado con varios tipos de cáncer, y su expresión se considera un posible objetivo terapéutico [^[64], ^[65]]. Los receptores HER son glicoproteínas unidas a la membrana, que incluyen HER3, HER2, HER4 y EGFR (HER1). Estos receptores tienen tres partes: una región extracelular que se une a los ligandos, un área intracelular con actividad de tirosina quinasa y una parte que se une a la membrana que une la célula al receptor. Cuando los ligandos se unen al dominio extracelular, provocan la formación de homodímeros (entre monómeros del mismo receptor) o heterodímeros (entre el receptor unido y otros miembros de la familia HER), lo que posteriormente induce las quinasas de tirosina, desencadenando una cascada de vías celulares que regulan la adhesión, la apoptosis, la angiogénesis, la motilidad y la proliferación celular [^[66]]. El protooncogén c-erb-B1, que se encuentra en el cromosoma 7q22, codifica la glicoproteína transmembrana de 170 kDa conocida como HER1 (EGFR). TGF- , anfiregulina, EGF, heparina-EGF, epiregulina, betacelulina y NRG2 son los ligandos que se han descubierto [^[65]]. Varias líneas de células tumorales, incluido el 25-80% de los carcinomas colorrectales, tienen una sobreexpresión de EGFR [^[64]].

La administración de anticuerpos monoclonales que se dirigen al dominio extracelular del EGFR ha demostrado ser una estrategia eficaz para inhibir la unión del ligando natural [^[65], ^[67]]. Se utilizaron anticuerpos murinos para crear M528 IgG, M579 IgG y M225 IgG, que bloquean la activación del EGFR. Se determinó que M225 tenía la actividad anti-EGFR más fuerte tras un análisis posterior. Sin embargo, aparecieron anticuerpos anti-ratón (HAMA) en los pacientes tratados con M225, a pesar de la eficacia de los ensayos. En consecuencia, M225 se modificó para sintetizar C225, un anticuerpo quimérico humano-murino que contiene un isotipo Fc IgG1 [^[67]].

Cetuximab

El cetuximab (Erbitux®) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino altamente específico para EGFR. Los estudios preclínicos han demostrado actividad antitumoral contra varias líneas de células cancerosas [^[64], ^[66]]. La actividad antitumoral del cetuximab se produce a través de diferentes vías. El cetuximab inhibe la progresión del ciclo celular durante la fase de la brecha G1 al aumentar la expresión de p27kip1. El cambio de la relación Bax a Bcl-2 y el aumento de las caspasas apoptóticas también desencadenan la apoptosis de las células cancerosas. Además, el cetuximab reduce la síntesis de factores de crecimiento como anfiregulina (AR), TGF y cripto (CR?1), así como de factores angiogénicos como IL-8, VEGF y el factor de crecimiento fibroblástico esencial. Además, se ha demostrado que el cetuximab previene la invasión y la migración de las células malignas, posiblemente al prevenir la producción y la actividad de moléculas de adhesión como la metaloproteinasa-9. Además, el cetuximab desencadena una variedad de reacciones celulares, lo que aumenta la sensibilidad del tumor a la quimioterapia y la radioterapia [^[64], ^[68]].

Se demostró que la combinación de FOLFIRI y cetuximab en primera línea redujo la probabilidad de progresión del mCRC. El grupo tratado con cetuximab mostró una supervivencia libre de progresión considerablemente mayor y una tasa de respuesta más alta que el grupo placebo [^[69]]. Las mutaciones de KRAS se producen en el 36–46% de los casos de CRC, y los pacientes con CRC con mutaciones de KRAS tienen una respuesta deficiente al tratamiento con cetuximab. No obstante, estudios recientes han demostrado que el cetuximab acelera la ferroptosis inducida por RSL3 al activar p38 MAPK e inhibir la vía Nrf2/HO-1. Este descubrimiento podría ayudar a desarrollar un plan terapéutico que incluya cetuximab y la inducción de ferroptosis para pacientes con CRC con mutaciones de KRAS. Esto propondría un nuevo método de tratamiento para pacientes con CRC con mutaciones de KRAS, en el que el hierro y las especies reactivas del oxígeno causan un tipo de muerte celular denominado ferroptosis. La inhibición de la vía Nrf2/HO-1 por el cetuximab probablemente conducirá a un aumento de la ferroptosis, lo que podría beneficiar a estos pacientes [^[70]]. Además, Zhang et al. informaron que el tratamiento de las células de CRC con cetuximab aumenta la expresión de E-cadherin al tiempo que disminuye la expresión de PLCB3 y -catenina. La vía de señalización WNT es esencial para la reparación y la homeostasis de los tejidos. La mayoría de los cánceres colorrectales muestran una actividad excesiva de la vía WNT. El resultado principal de la activación de la vía WNT es la transcripción de genes mediada por -catenina. En consecuencia, la combinación de cetuximab con si-PLCB3-1 y el activador de Wnt intensifica aún más la inhibición de la proliferación, la migración y la invasión del CRC [^[71]].

Entre los eventos adversos asociados con el cetuximab, la toxicidad cutánea y las reacciones de hipersensibilidad fueron más comunes. Otras consecuencias adversas del cetuximab incluyen hipomagnesemia, diarrea y astenia (con o sin hipocalcemia concomitante) [^[64], ^[66]].

Panitumumab

Con una alta afinidad para unirse específicamente a la región extracelular de EGFR tanto en células sanas como neoplásicas (aproximadamente 8 veces mayor afinidad en comparación con el cetuximab), el panitumumab (Vectibix®) es un anticuerpo monoclonal IgG2 recombinante, totalmente humano, que actúa como antagonista de EGFR e inhibe su activación y las señales intracelulares [^[72]–^[74]]. Después de que la quimioterapia tradicional (irinotecán, oxaliplatino y fluoropirimidinas) no logró tratar el mCRC EGFR-positivo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) autorizaron el uso de panitumumab como monoterapia [^[75]].

En el ensayo PRIME de fase III, aleatorizado, de etiqueta abierta, multicéntrico, los pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje que recibieron panitumumab + FOLFOX4 tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión (resultado primario) significativamente más larga que aquellos que recibieron FOLFOX4 solo [^[76], ^[77]]. A pesar de su eficacia en personas con KRAS de tipo salvaje, el panitumumab no proporciona beneficio clínico a los pacientes con mutaciones de KRAS en el mCRC [^[78], ^[79]]. Los mecanismos propuestos para la actividad antitumoral del panitumumab incluyen la internalización del receptor, lo que induce la disminución de la expresión de EGFR, el bloqueo de la vía de señalización EGFR que induce la apoptosis, la detención del ciclo celular, la autofagia y la supresión de la angiogénesis [^[75]–^[77]]. Aunque tanto el panitumumab como el cetuximab son anticuerpos monoclonales anti-EGFR, sus perfiles de seguridad son principalmente diferentes; esta diferencia puede deberse a que el cetuximab es un IgG1 quimérico y el panitumumab es un IgG2 completamente humano [^[72]]. Las secuencias murinas introducen el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, y los anticuerpos anti-ratón humanos pueden neutralizar el cetuximab en las administraciones posteriores [^[74]].

Los factores genéticos subyacen a la respuesta tumoral específica, y los mCRC reaccionan de manera diferente a los fármacos que se dirigen a EGFR. La monoterapia con cetuximab o panitumumab solo funciona en el 10% al 20% de los mCRC. Los datos publicados recientemente indican que la respuesta terapéutica a la inhibición de EGFR está determinada por la activación oncogénica de las vías de señalización descendentes, como BRAF, KRAS, PIK3CA y PTEN. Los tratamientos anti-EGFR tienen más probabilidades de ser eficaces en los CRC que no presentan cambios oncogénicos en estos cuatro genes, conocidos como "cuádruple negativo". Los datos colectivos indican que la evaluación de las mutaciones de BRAF, PIK3CA/PTEN y KRAS puede ayudar a identificar a los pacientes con mCRC que no se benefician de la terapia anti-EGFR. Además, la detección de la cantidad de copias del gen EGFR y la evaluación de los polimorfismos del gen EGFR y las mutaciones de los ligandos del receptor pueden predecir los resultados clínicos y las tasas de respuesta de los pacientes. Otra posibilidad son las mutaciones en otros componentes clave de la señalización dependiente de EGFR (por ejemplo, AKT1, MAPK) o en receptores de tirosina quinasa distintos de EGFR, que proporcionan vías alternativas para la supervivencia y/o la proliferación [^[80], ^[81]].

A pesar de sus efectos sustanciales, la administración de panitumumab provocó algunas complicaciones. En aproximadamente el 20% de los casos, las toxicidades dermatológicas (prurito, eritema, dermatitis acneiforme, exfoliación de la piel, fisuras y erupción cutánea) fueron los efectos secundarios más frecuentes. Además de los efectos cutáneos, otros eventos adversos frecuentes asociados con la monoterapia con panitumumab incluyen: paroniquia, alteraciones electrolíticas (hipomagnesemia) y toxicidades gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos), junto con fatiga. Sin embargo, la toxicidad dermatológica grave, la embolia pulmonar y la fibrosis pulmonar son los efectos secundarios más importantes desde el punto de vista clínico asociados con el tratamiento con panitumumab [^[73], ^[76], ^[77]].

Vía HER2

Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, especialmente el cetuximab y el panitumumab, se utilizan habitualmente en la terapia dirigida al tumor para el cáncer colorrectal metastásico. Desafortunadamente, las mutaciones en NRAS, KRAS o BRAF desencadenan señales alternativas que evitan la inhibición de la señalización EGFR y disminuyen la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR (resistencia primaria). Según los estudios, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico KRAS de tipo salvaje resistentes a los anticuerpos anti-EGFR pueden beneficiarse del tratamiento dirigido a HER2 [^[82]]. Los cambios en HER2 pueden coexistir con la resistencia primaria, que puede estar impulsada por mutaciones en NRAS, KRAS, PIK3CA y otros genes. Sin embargo, no se ha confirmado cómo esto puede afectar la eficacia del tratamiento dirigido a HER2 en individuos con cáncer colorrectal maligno que es HER2-positivo [^[83]]. Se observó amplificación o sobreexpresión de HER2 en el 2–6% de los pacientes en general, y en alrededor del 5% de los individuos con enfermedad metastásica y tumores RAS de tipo salvaje [^[83], ^[84]]. La sobreexpresión de HER2 es una mutación molecular inicial que persiste durante el desarrollo de los tumores y apoya la producción de homodímeros y heterodímeros activados [^[82], ^[85]]. Si bien la amplificación de HER2 es un factor pronóstico negativo bien establecido en ciertos ensayos clínicos, otros estudios no informan de una asociación significativa entre la amplificación de HER2 y los resultados clínicos [^[84]].

Trastuzumab

El trastuzumab (Herceptin®), un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado, se dirige al dominio extracelular del receptor HER2 (ErbB-2) [^[86]]. El trastuzumab se une al dominio extracelular de HER2 e inhibe la división del dominio extracelular de HER2 y, en consecuencia, la activación del receptor, inhibe la dimerización de HER2 y acelera la degradación endocítica para reducir la expresión del receptor HER2. Hay menos homodímeros y heterodímeros que pueden desencadenar señales cuando hay menos receptores HER2 disponibles. El trastuzumab puede alterar la capacidad de las células para reparar el ADN dañado después de la radiación o la quimioterapia. Además, el trastuzumab se opone a la activación del factor de crecimiento endotelial vascular y otros factores angiogénicos por HER2. Además, el trastuzumab induce ADCC y provoca la activación del complemento [^[85], ^[86]].

El tucatinib fue aprobado por la FDA el 19 de enero de 2023 como tratamiento combinado con trastuzumab para el mCRC que es HER2-amplificado/RAS de tipo salvaje y resistente a la quimioterapia [^[84]]. En el contexto de los modelos preclínicos de cáncer colorrectal, la monoterapia con anticuerpos anti-HER2 o inhibidores de la tirosina quinasa HER2 ha demostrado una eficacia limitada. Por el contrario, se obtuvieron resultados favorables cuando se combinó un inhibidor de la tirosina quinasa (lapatinib) y un anticuerpo (pertuzumab o trastuzumab). Aunque la combinación de pertuzumab y lapatinib carece de aprobación clínica y tiene un perfil de toxicidad poco caracterizado, el bloqueo dual con trastuzumab y lapatinib sigue siendo un régimen estándar para el cáncer de mama HER2-positivo. El ensayo HERACLES evaluó la eficacia de trastuzumab y lapatinib en pacientes con mCRC HER2-positivo, KRAS exón 2 (codones 12 y 13) de tipo salvaje después de que los tratamientos estándar fallaran. Los hallazgos muestran que en los pacientes con mCRC HER2-positivo que no están mejorando con la terapia, trastuzumab y lapatinib juntos son beneficiosos y bien tolerados [^[82]]. Los efectos adversos a corto plazo del trastuzumab suelen ser leves y fáciles de controlar. No obstante, la terapia con trastuzumab conlleva un riesgo significativo de cardiotoxicidad. Otros eventos adversos son las reacciones relacionadas con la infusión, que pueden presentarse con síntomas sistémicos (fiebre, escalofríos), compromiso respiratorio (disnea, broncoespasmo, hipoxia) y manifestaciones cardiovasculares (hipotensión) [^[84], ^[86]].

Pertuzumab

Uno de los principales procesos para activar varias vías de señalización implica la dimerización de HER, que se considera un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos [^[87]]. Durante más de 15 años, el trastuzumab fue el único anticuerpo HER2 en el mercado. Sin embargo, no logró tratar los cánceres que carecían de amplificación o sobreexpresión génica. Además, algunos individuos, principalmente aquellos con sobreexpresión de HER3, tienen resistencia inicial al trastuzumab o desarrollarán mecanismos de resistencia secundaria. Al unirse al dominio de dimerización extracelular IV del receptor HER2, el trastuzumab impide los heterodímeros independientes del ligando (HER3, HER2-HER3, así como HER2–HER1 y HER2–HER4) y la creación espontánea de homodímeros (HER2–HER2). Lamentablemente, el trastuzumab tiene poco efecto en el bloqueo de la heterodimerización, especialmente con respecto al dímero HER2 ? HER3 más fuerte [^[87], ^[88]]. Como resultado de estos hallazgos, se desarrolló un nuevo tipo de tratamiento dirigido a HER2 [^[87]].

Pertuzumab (Perjeta®) es el primer anticuerpo de una nueva familia de fármacos conocidos como inhibidores de la dimerización [^[87]]. Un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante llamado pertuzumab se une al dominio de dimerización extracelular II de HER2 e impide la heterodimerización de HER2 inducida por el ligando [^[87], ^[88]]. El trastuzumab bloquea la vía de señalización sin afectar la dimerización, por lo que el mecanismo de acción de pertuzumab complementa el de trastuzumab. Además, el efecto anticancerígeno de pertuzumab como anticuerpo está relacionado con la estimulación del sistema inmunitario, en particular las células NK, a través de ADCC [^[87]].

Un ensayo de fase I realizado con pertuzumab ha mostrado resultados prometedores cuando se utiliza en combinación con otros agentes, incluidos fármacos citotóxicos (capecitabina y docetaxel) y terapias dirigidas (inhibidores de EGFR, trastuzumab-DM1) [^[87]]. La eficacia de la administración de fármacos contra VEGF, el componente crucial del cáncer colorrectal, se informa en numerosos estudios de fase III. Sin embargo, dado que la inhibición de EGFR causa heterodímeros HER2-HER3 y HER3, el uso de medicamentos anti-VEGF eventualmente conduce a una resistencia primaria, incluida la sobreexpresión de HER3. Independientemente del bloqueo de EGFR, HER2-HER3 inicia la vía MAPK, lo que convierte a pertuzumab en un fármaco eficaz para superar la resistencia mediada por heterodímeros anti-EGFR. Se ha examinado la eficacia del tratamiento de pacientes con mCRC resistente a cetuximab con una combinación de pertuzumab y cetuximab en un ensayo de fase II/I [^[87]]. Debido a que los perfiles de toxicidad de los dos fármacos se superponían, el ensayo se interrumpió abruptamente [^[87], ^[89]]. El estudio TAPUR examina los medicamentos dirigidos en neoplasias avanzadas con alteraciones genéticas tratables. Se indicó que las alteraciones genéticas preexistentes, como la amplificación de ERBB2 en tumores colorrectales, están relacionadas con la resistencia primaria y secundaria a las terapias anti-EGFR y con un aumento de la incidencia de metástasis del sistema nervioso central [^[90]]. Se presentan los resultados de individuos con CRC tratados con trastuzumab más pertuzumab (T + P) que presentaban amplificaciones de ERBB2 o mutaciones de ERBB2/3. Este trabajo destaca la necesidad de una mayor investigación al demostrar que T + P es eficaz en el CRC amplificado de ERBB2, pero no muestra actividad antitumoral en el CRC causado por mutaciones en ERBB2/3 [^[91]]. Dado que las terapias dirigidas a HER2 son eficaces en el tratamiento de los cánceres de mama y estómago HER2-positivos, prometen ser útiles en el tratamiento del mCRC metastásico HER2-positivo. La sobreexpresión o amplificación de HER2 se observó en el 2-6% de los individuos con CRC en estadio 3/4. La investigación preclínica muestra que las monoterapias HER2 (como pertuzumab, trastuzumab y lapatinib) no son muy eficaces, mientras que los tratamientos combinados (como trastuzumab + lapatinib) son más eficaces. El estudio HERACLES de fase II encontró que el 30% de los pacientes con mCRC HER2-positivo y KRAS de tipo salvaje que recibieron trastuzumab con lapatinib respondieron. El estudio HERACLES de fase II, que evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab más lapatinib, informó una ORR del 30% y una mediana de PFS de 4,7 meses. Los criterios de biomarcador fueron la amplificación de HER2 (IHC 3 + o 2 + con positividad en FISH) y el estado de tipo salvaje de KRAS. El tratamiento dual dirigido a HER2 (trastuzumab y pertuzumab) está bien tolerado y es eficaz, especialmente en pacientes con KRAS de tipo salvaje (40% de tasa de respuesta general), según el estudio MyPathway de fase 2a. Esto lo convierte en una opción viable para pacientes con mCRC amplificado de HER2 que han recibido un pretratamiento significativo [^[83]].

Junto con las preocupaciones sobre la seguridad cardíaca, la erupción cutánea, la fatiga, la diarrea y las náuseas fueron los efectos secundarios más frecuentes observados. La mayoría de ellos fueron de intensidad leve a moderada cuando se administraron en un contexto de fase II con monoterapia de pertuzumab o trastuzumab/pertuzumab [^[88]].

Inmunoterapia

Los tumores han desarrollado numerosos mecanismos para suprimir y evadir el sistema inmunitario, como (1) problemas de señalización que provocan una disminución de la proliferación de células T, (2) inducción de Tregs y MDSCs, (3) disminución de la citotoxicidad mediada por células de los linfocitos infiltrantes tumorales, (4) presentación inadecuada de antígenos debido a la falta de moléculas coestimuladoras en las células tumorales o a la regulación a la baja de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y (5) aumento de los niveles de moléculas tolerogénicas en el tumor [^[92]].

Anti-CTLA4; ipilimumab

La activación de las células T se completa mediante una señal coestimuladora secundaria, en la que CD28 en las células T se une a las moléculas B7-2 (CD86) y B7-1 (CD80) en las APC. Esto ocurre después de que el receptor de células T (TCR) reconozca un antígeno unido al MHC en las APC [^[92], ^[93]]. CTLA-4 se eleva en las células T efectoras activadas después de la activación de las células T. Como regulador negativo, CTLA-4 contrarresta los efectos estimulantes de CD28 sobre las respuestas de las células T. De hecho, cuando se trata de unirse al complejo B7, CTLA-4, un homólogo de CD28, compite con CD28 y muestra una mayor afinidad por los miembros de la familia B7. Las interacciones de CTLA-4 con CD86 y CD80 inhiben la activación de las células T debido a la interrupción de la producción de IL-2 y la progresión del ciclo celular. Estructuralmente, CTLA-4 se asemeja a otros correceptores de la familia Ig, como ICOS y CD28, que presentan un dominio IgV en su región extracelular. Este tallo promueve la dimerización unida por enlaces disulfuro, una porción transmembrana y una cola citoplasmática. En las células T inactivas, CTLA-4 se localiza en compartimentos intracelulares, incluidos los endosomas, la red trans-Golgi, las vesículas lisosomales y los gránulos secretores, mientras que CD28 se expresa predominantemente en la membrana plasmática. Cuando se trata de unirse a las moléculas B7, CD28 exhibe un comportamiento monovalente, mientras que CTLA-4 muestra una capacidad de unión bivalente. Estos resultados muestran que, en comparación con CD28, CTLA-4 tiene una mayor afinidad por las moléculas B7 [^[92]]. Los mecanismos inmunosupresores de CTLA-4 incluyen los siguientes: desplaza las moléculas B7 de CD28, previniendo los efectos estimulantes de la señalización de CD28; interrumpe la señalización de TCR al interactuar con PP2A y la fosfatasa de tirosina SHP2 a través de su cola citoplasmática; activa AKT y PI3K, lo que inactiva la proteína proapoptótica BAD al tiempo que aumenta los niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL y Bcl-2; acorta el tiempo entre las células T y las APC al aumentar la motilidad de las células T y disminuir la expresión de las balsas lipídicas, lo que dificulta la formación de sinapsis inmunológicas; y cuando se expresa en las Tregs, CTLA-4 interactúa con CD86/CD80 en las APC, lo que provoca una señalización inversa que aumenta IDO, agota el triptófano (provocando una deficiencia de triptófano) y eleva los niveles de quinurenina, lo que en última instancia promueve la apoptosis de las células T [^[92], ^[93]]. "En resumen, comprender el papel fundamental de CTLA-4 en la restricción de la activación de las células T llevó a la propuesta de que bloquear CTLA-4 podría mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales mediadas por las células T efectoras CD4+ y CD8+ [^[93]].

Para uso clínico, se han desarrollado dos anticuerpos monoclonales que se dirigen a CTLA-4, tremelimumab e ipilimumab. Ipilimumab (Yervoy®) es un anticuerpo monoclonal IgG1k completamente humano que se dirige a CTLA-4 [^[92]]. Según el estudio CheckMate 142, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos autorizó el uso de nivolumab, ya sea en combinación con ipilimumab o solo, en pacientes con mCRC deficiente en reparación de errores o con alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H) que progresaron después del tratamiento con oxaliplatino, fluoropirimidina e irinotecán. La tasa de respuesta completa fue del 13%, la tasa de control de la enfermedad fue del 84% (IC del 95%, 70,5 a 93,5) y la tasa de respuesta objetiva fue del 69% (IC del 95%, 53 a 82). Se observaron resultados clínicos positivos independientemente de las características demográficas y tumorales de referencia, incluida la presencia de una mutación de BRAF o KRAS. En el tratamiento de primera línea de mCRC dMMR/MSI-H, el régimen de nivolumab más ipilimumab a baja dosis demostró una eficacia sólida, resultados clínicos favorables y una excelente tolerabilidad [^[94]].

Ipilimumab se administra por vía intravenosa (IV) en dosis de 1 mg/kg cada 3 semanas durante un máximo de cuatro dosis a individuos con mCRC dMMR/MSI-H [^[95]]. Se encontró que la vida media del plasma de ipilimumab es de aproximadamente 15 días [^[92], ^[93]]. Los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), o el aumento de las reacciones inmunitarias contra los tejidos sanos, son la principal causa de los efectos secundarios de ipilimumab observados en los estudios clínicos. El picazón y las erupciones cutáneas, el vitiligo, la diarrea y la colitis, las enfermedades endocrinas que afectan a la glándula pituitaria, la glándula suprarrenal o la glándula tiroides, la uveítis y la hepatitis se encuentran entre las reacciones adversas más comunes (irAE) [^[92]].

La combinación de nivolumab e ipilimumab mostró una alta eficacia en el tratamiento del CRC, según un metaanálisis y una revisión sistemática que evaluaron la eficacia y la seguridad de ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab como monoterapia o en combinación. Las altas tasas de respuesta objetiva (ORR) y la mejora de la supervivencia general (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) sirvieron como indicadores de esto. Además, no hubo una diferencia discernible en la incidencia de eventos adversos (EA) entre el tratamiento con ipilimumab más nivolumab (IPI + NIVO) y pembrolizumab en combinación con quimioterapia, o entre la monoterapia con pembrolizumab y IPI + NIVO. Sin embargo, es más probable que NIVO + IPI cause eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥ 3 que la monoterapia con pembrolizumab. Aún así, la heterogeneidad observada en algunos resultados sugiere la necesidad de una mayor investigación [^[96]]. Cuando se utiliza en combinación con nivolumab y temozolomida (TMZ), ipilimumab exhibe resultados prometedores en pacientes con mCRC con microsatélites estables (MSS). A pesar de que los tumores MSS-mCRC suelen ser inmunológicamente "fríos" y resistentes a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs), el estudio MAYA informó una tasa de respuesta del 45% para los pacientes con mCRC MSS-MGMT metilado tratados con TMZ en combinación con ipilimumab y nivolumab. Además, los estudios in vitro muestran que TMZ hace que las células MSS-CRC sean más susceptibles a la citotoxicidad mediada por las células T inducida por ipilimumab, independientemente del estado de MGMT. Estos resultados desafían las limitaciones tradicionales de ICI en esta cohorte de pacientes y sugieren que ipilimumab en combinación con TMZ puede ampliar las opciones terapéuticas para mCRC MSS [^[97]].

Anti-PD-1

El PD1 es un receptor transmembrana involucrado en la regulación de la respuesta inmunitaria [^[98], ^[99]]. PD1 se une a PDL2 y a la proteína de muerte celular programada 1 (PDL1). Juntos, PD1 y PDL1 son proteínas transmembrana. PD1 se expresa en las células T CD8+ y CD4+, células B, células NK, macrófagos y células dendríticas activadas. PDL1 se encuentra en las células B, T, dendríticas y Tregs. INF- también puede provocar que PDL1 se exprese en las células epiteliales y otras células no hematopoyéticas. La expresión de PDL2 se limita con frecuencia a la activación por IL-4 e INF-γ, especialmente en macrófagos y células dendríticas. Las APC y las células T activadas pueden proporcionar señales inhibitorias cuando PDL1 se une a su CD80. Independientemente de PD1, PDL2 se une a RGMb y envía señales inhibitorias a las células T. Al igual que CTLA-4/CD28, PDL2 y PDL1 pueden interactuar con otra molécula coestimuladora para generar señales de las células T [^[98]]. En el cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites, PDL1 se expresa principalmente en las células mieloides, incluidas los monocitos y las células dendríticas. Cuando PD1 en las células T y PDL1 en las APC interactúan, las células T se transforman en Tregs inducidas, que luego inhiben la actividad de las células T citotóxicas. Debido a que PDL1 es una proteína transmembrana, la señalización inversa a través de ella permite que las células tumorales sobrevivan a la muerte inducida por CTL [^[98]]. Por lo tanto, prevenir la formación del complejo PD1:PDL1 es una terapia inmunológica contra el cáncer esencial [^[98], ^[99]]. El nivel de expresión de PDL1 es un predictor y biomarcador crucial de la respuesta de las células tumorales a la inhibición de PD1. Una inmunidad antitumoral preexistente más activa puede demostrarse indirectamente mediante una mayor expresión de PDL1. La expresión de PDL1 en las células cancerosas aumenta a medida que las células T activadas secretan citocinas proinflamatorias, como INF-, a medida que invaden el tumor. Sin embargo, existen varios desafíos en el uso de la expresión de PDL1 como biomarcador para la terapia contra el cáncer que bloquea PDL1, incluido su patrón de distribución desigual en diferentes regiones del tumor, su naturaleza dinámica a lo largo del tiempo y el desafío de distinguir entre la expresión superficial, que es terapéuticamente significativa, y la expresión intracelular, que no es terapéuticamente significativa. Además, el impacto de la expresión de PDL1 en las células mieloides y las APC puede ser inesperado [^[98]].

Pembrolizumab

El anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda®) (isótipo IgG4 kappa) actúa inhibiendo competitivamente la unión de PDL1 a PD1 [^[98], ^[99]]. Pembrolizumab no tiene actividad citotóxica porque se une a PD1 sin activar el complemento ni involucrar los receptores Fc [^[98]]. En un estudio de fase 3, abierto, se administró pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) o quimioterapia (tratamiento basado en 5-fluorouracilo, con o sin bevacizumab o cetuximab, cada 2 semanas) a 307 pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI–H–dMMR para evaluar la eficacia de pembrolizumab. Como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico MSI–H–dMMR, los resultados demostraron que pembrolizumab condujo a una supervivencia libre de progresión considerablemente mejor que la quimioterapia y a menos eventos adversos relacionados con el tratamiento [^[100]]. Teniendo en cuenta que la expresión de PDL1 solo se produjo en tumores deficientes en MMR [^[98]].

Entre las reacciones adversas de pembrolizumab se encuentran los eventos adversos cutáneos mediados por el sistema inmunitario (pénfigo buloso, necrosis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson), las endocrinopatías mediadas por el sistema inmunitario (trastornos de la tiroides, hipofisitis, diabetes tipo 1), la neumonitis mediada por el sistema inmunitario, la hepatitis/hepatotoxicidad mediada por el sistema inmunitario, la colitis [^[101]], la elevación de la alanina aminotransferasa, el agotamiento, la diarrea [^[102]] y la neutropenia [^[103]]. La tabla 2 resume los anticuerpos monoclonales no conjugados clave que se utilizan en el cáncer colorrectal, incluidos los antígenos diana, el formato y los resultados de la indicación.

Nivolumab

Nivolumab (Opdivo®), un anticuerpo monoclonal IgG4 totalmente humanizado y altamente selectivo, inhibe el receptor de muerte programada 1 (PD1) al impedir la interacción entre PD1 y sus ligandos (PDL1/PDL2), estimulando así la producción de citocinas y la proliferación de células T [^[104]]. Según investigaciones recientes, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H (aproximadamente el 4-5% de los casos) constituyen un subgrupo único definido por biomarcadores con una respuesta más pobre a la quimioterapia convencional y una menor supervivencia general en comparación con aquellos con MMR competente (pMMR) [^[105]]. La evaluación del estado de MMR/MSI es un biomarcador validado para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de responder a los inhibidores del punto de control anti-PD1. Los estudios indican una alta tasa de concordancia del 92% entre las pruebas de MMR mediante inmunohistoquímica y las pruebas de MSI mediante PCR [^[106]]. Basándose en el ensayo CheckMate 142, la FDA de EE. UU. aprobó nivolumab, ya sea solo o en combinación con ipilimumab, para pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR después del fracaso de la quimioterapia convencional con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán [^[107]]. El principal biomarcador en el ensayo de fase II CheckMate-142, que examinó la terapia con nivolumab solo o en combinación con ipilimumab, fue el estado dMMR/MSI-H. El brazo de combinación del ensayo logró una ORR del 55% y una tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses del 71% [^[108]]. Muchos estudios evaluaron la eficacia y la seguridad de la terapia con nivolumab solo o en combinación con quimioterapia u otros inhibidores del punto de control inmunitario.

El ensayo CheckMate 142 es un estudio de fase 2, multicéntrico y en curso que evalúa los inhibidores del punto de control en pacientes con cáncer colorrectal recurrente o metastásico dMMR/MSI-H. Su diseño abierto incluye múltiples brazos de tratamiento, administrando nivolumab como agente único y en combinación con ipilimumab [^[104]]. Basándose en el ensayo CheckMate 142, se sugiere que nivolumab es una opción terapéutica prometedora para pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H previamente tratados. El estudio también encontró que la combinación de nivolumab e ipilimumab fue bien tolerada y mostró una eficacia alentadora [^[105]]. En particular, se observó un beneficio clínico en todos los subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con o sin síndrome de Lynch y aquellos con mutaciones de KRAS o BRAF [^[106]].

El ensayo CheckMate 8HW es un estudio de fase 3, multinacional que asigna aleatoriamente a pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR para que reciban nivolumab más ipilimumab, nivolumab solo o quimioterapia estándar [^[109]]. En todas las líneas de tratamiento, nivolumab más ipilimumab demostró una supervivencia libre de progresión superior a nivolumab solo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR confirmado. Según los resultados, la supervivencia libre de progresión mediana no se alcanzó con nivolumab más ipilimumab, y fue de 39,3 meses con nivolumab. Cabe destacar que, en un análisis actualizado y con un seguimiento mínimo de 16,7 meses, la combinación de nivolumab e ipilimumab continuó demostrando un beneficio en la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia (54,1 meses frente a 5,9 meses) [^[110]].

En un ensayo de fase Ib/II, se evaluó la combinación de ONC201 y nivolumab en pacientes con cáncer colorrectal con microsatélites estables (MSS) que habían progresado después del tratamiento estándar. ONC201 es una molécula pequeña que reduce la regulación de las vías de señalización AKT y ERK al tiempo que activa simultáneamente la vía TRAIL. Aunque los datos preclínicos sugirieron una posible sinergia entre ONC201 y los inhibidores del punto de control como nivolumab, el ensayo clínico no demostró eficacia; la combinación fue bien tolerada, pero no se observaron respuestas tumorales objetivas en pacientes con cáncer colorrectal MSS refractario al tratamiento [^[111]]. Nivolumab se administra típicamente por vía intravenosa cada dos semanas. Si bien los ensayos clave utilizaron una dosis basada en el peso de 3 mg/kg, la dosis fija recomendada actualmente para el cáncer colorrectal es de 240 mg. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable [^[104]]. El evento adverso más común de la administración de nivolumab en tumores sólidos es el sarpullido y el prurito en más del 20% de los pacientes. Otros eventos frecuentes incluyen infecciones y edema periférico. Reacciones menos comunes, pero clínicamente importantes, como la arritmia ventricular, la iridociclitis, las reacciones relacionadas con la infusión y la neuropatía, se observaron en menos del 10% de los pacientes, a menudo acompañadas de alteraciones en el laboratorio, como el aumento de las enzimas hepáticas, la hiponatremia y la hiperpotasemia [^[106]].

Antiangiogénesis

La angiogénesis es crucial para el proceso de crecimiento tanto de las células normales como de las cancerosas al proporcionar nutrientes y oxígeno esenciales [^[48]]. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), es un potente y especializado regulador de la angiogénesis que se expresa en niveles más altos en una variedad de neoplasias humanas, incluido el cáncer colorrectal [^[49]]. Los miembros de la familia VEGF incluyen PIGF o el factor de crecimiento placentario, el homólogo viral VEGF-A y VEGF-E, y VEGF-D, VEGF-C y VEGF-B. VEGF-A promueve la angiogénesis y mejora la permeabilidad vascular e incluye cuatro isoformas diferentes: VEGF121, VEGF165, VEGF206 y VEGF189. VEGF-B controla la migración, la desintegración de la MEC y la adhesión celular. Se ha demostrado que tanto VEGF-C como VEGF-D desempeñan un papel en la linfangiogénesis [^[50]]. Las quinasas receptoras tirosina VEGF receptor 1 (VEGFR-1, también denominado flt-1) y VEGF receptor 2 (VEGFR-2, también denominado flk-1) se unen a VEGF-A [^[49], ^[50]] y también a VEGFR-2 y VEGFR-3, VEGF-D y VEGF-C. Por lo tanto, incluso después de bloquear VEGF-A, VEGF-D y VEGF-C pueden continuar activando las vías VEGFR-2. Los cánceres colorrectales primarios y las metástasis en los ganglios linfáticos expresan VEGF-C y VEGFR-2, lo que indica que la señalización de VEGF-C se produce a través de esta vía [^[50]]. VEGF se considera un nuevo objetivo para el tratamiento de tumores sólidos con el fin de suprimir la angiogénesis [^[49]].

Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal recombinante, humanizado de la inmunoglobulina G1 (IgG1) que se dirige al VEGF humano. Se generó utilizando un anticuerpo monoclonal antihumano VEGF con un 93% de origen humano y un 7% de origen murino (muMAb VEGF) [^[49], ^[51]]. Bevacizumab se une al VEGF soluble y, mediante el bloqueo estérico, impide que entre en contacto con los receptores de la superficie de las células endoteliales vasculares [^[49], ^[52]]. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-VEGF murinos y bevacizumab no tienen un impacto directo sobre la proliferación de las células tumorales in vitro, lo que sugiere que no se dirigen explícitamente a las células malignas [^[49]].

La evidencia muestra que la combinación de quimioterapia basada en fluoropirimidina con bevacizumab, con o sin irinotecán u oxaliplatino, para el tratamiento de primera y segunda línea del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) conduce a tasas de respuesta más altas, un tiempo más prolongado hasta la progresión de la enfermedad y una mayor supervivencia mediana [^[49], ^[50]]. Cuando se administra con regímenes de quimioterapia como FOLFOX (oxaliplatino, 5-fluorouracilo + ácido fólico) o XELOX (oxaliplatino + capecitabina), bevacizumab aumenta significativamente la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia sola. Según el estudio clínico NO16966, bevacizumab se asoció con una mejora de 2,3 meses en la supervivencia general y un aumento de 1,7 meses en la supervivencia libre de progresión mediana [^[53]]. En comparación, el estudio XELAVIRI examinó el enfoque terapéutico inicial más adecuado para el mCRC mediante la comparación de la terapia secuencial (fluoropirimidina + bevacizumab, con irinotecán para la progresión de la enfermedad) con la terapia de combinación (fluoropirimidina + irinotecán + bevacizumab). Según los resultados de su experimento, la terapia secuencial no es peor que el tiempo hasta el fracaso de la estrategia (TFS) (razón de riesgos (HR), 0,86; IC (intervalo de confianza) del 90%, 0,73-1,02). Los pacientes con tumores de tipo salvaje RAS/BRAF se beneficiaron enormemente de la terapia de combinación inicial. Sin embargo, los casos con mutación RAS no. Los resultados de la supervivencia general (OS) fueron similares, aunque el brazo secuencial tuvo menos toxicidad clínica. Estos hallazgos destacan la importancia de la estratificación molecular para maximizar los tratamientos de primera línea basados en bevacizumab para el mCRC [^[54]].

El estudio BEVAMAINT-PRODIGE 71 (FFCD 1710) demostró que, en comparación con la fluoropirimidina sola, bevacizumab aumentó la supervivencia libre de progresión (SLP) cuando se añadió a una fluoropirimidina. Sin embargo, hubo apenas ningún efecto sobre la SG. El estudio también confirmó que el uso de bevacizumab en la fase de mantenimiento del tratamiento previene la recurrencia del tumor después de la interrupción de la terapia antiangiogénica. El mantenimiento del tratamiento después de la progresión de la enfermedad se correlaciona con una mayor SG. Sin embargo, el uso de fluoropirimidina sola se considera una opción mejor tolerada y más económica, ya que bevacizumab aumenta la posibilidad de resultados adversos, como eventos tromboembólicos y perforación gastrointestinal. Estos resultados destacan la importancia de equilibrar la eficacia, la seguridad y el coste a la hora de seleccionar las estrategias de tratamiento [^[55]]. En cohortes de mCRC del mundo real, los biosimilares de bevacizumab, como bevacizumab-awwb, han demostrado una seguridad y eficacia equivalentes al fármaco original, lo que ha dado lugar a una mayor adopción y rentabilidad en los regímenes de primera línea y de mantenimiento [^[56]].

Varios ensayos clínicos evaluaron la eficacia y la seguridad de combinar TAS-102 (trifluridina/tipiracilo clorhidrato) con bevacizumab como tratamiento de tercera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. El estudio C-TASK FORCE evaluó la eficacia y la seguridad de esta combinación como tratamiento de tercera línea en pacientes con mCRC que eran resistentes o intolerantes a las quimioterapias convencionales (irinotecán, oxaliplatino, regímenes basados en fluoropirimidinas), agentes dirigidos contra el VEGF, inhibidores del EGFR (para tumores de tipo salvaje KRAS), sin exposición previa a regorafenib. Los resultados fueron prometedores; la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación del investigador fue de 5,6 meses y de 3,7 meses según las evaluaciones centrales, y la mediana de supervivencia global (SG) fue de 11,4 meses [^[57]]. Sin embargo, el estudio C-TASK FORCE incluyó a pacientes que recibían tratamiento de segunda o tercera línea. Por lo tanto, TAS-CC3, un ensayo de fase 2, estudió específicamente a estos pacientes que recibían esta combinación como tratamiento de tercera línea. Cabe señalar que el 56% de los pacientes presentaban mutaciones en el gen RAS. Los pacientes con tumores de tipo salvaje RAS demostraron una SLP y una SG significativamente más largas que los casos con mutaciones en RAS (SLP: 5,4 meses frente a 2,6 meses; SG: 12,2 meses frente a 9,3 meses). No obstante, la SG en el ensayo C-TASK FORCE superó la observada en el estudio TAS-CC3, lo que puede atribuirse a que los pacientes incluidos en el estudio recibían tratamiento de segunda línea [^[58]]. La combinación de trifluridina-tipiracilo (TAS-102) y bevacizumab (Beva) se evaluó como tratamiento de tercera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) refractario en el estudio SUNLIGHT, un ensayo de fase 3 más reciente. Además de mostrar mejoras en la supervivencia libre de progresión y el mantenimiento de la calidad de vida sin nuevas señales de seguridad, el ensayo demostró que TAS-102 más bevacizumab mejoró significativamente la supervivencia global en comparación con TAS-102 solo (SG mediana de 10,8 meses frente a 7,5 meses), con una razón de riesgo de 0,61. Como resultado, ahora se considera el tratamiento estándar en este contexto [^[59]].

Cabe destacar que la investigación preclínica ha determinado que los compuestos antiangiogénicos, como el bevacizumab, pueden provocar una serie de consecuencias adversas, que incluyen perforación gastrointestinal, eventos trombembólicos arteriales (ETA), hemorragias, problemas de cicatrización de heridas, hipertensión y proteinuria [^[50], ^[51], ^[60]].

Ramucirumab

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que bloquea la activación y la señalización de VEGFR2 al unirse específicamente a su dominio extracelular con una alta afinidad (KD = 50 pM) [^[61]]. En comparación con el ligando natural VEGF-A, ramucirumab muestra una afinidad de unión notablemente mayor por el epítopo de unión a VEGF en el dominio extracelular de VEGFR-2 [^[62]]. A diferencia de otros agentes que se dirigen a la cascada de señalización de VEGF, ramucirumab se dirige específicamente a un epítopo definido en el dominio extracelular de VEGFR2, lo que provoca un bloqueo completo de toda la unión de ligandos VEGF (VEGF-A/C/D) a este objetivo clínicamente validado [^[61]]. Una inhibición del objetivo más completa y una alta especificidad en combinación pueden conducir a un bloqueo de la angiogénesis más completo a través de una inhibición sinérgica de la vía [^[62]]. La concentración local de ligandos dirigidos puede afectar la eficacia del bevacizumab y el aflibercept; sin embargo, dado que ramucirumab se une al dominio extracelular de VEGFR2, parece tener un menor impacto [^[61]].

Verdaguer et al. demostraron que, después de la terapia con ramucirumab, el nivel de VEGF-A se elevó casi instantáneamente y se mantuvo alto hasta el tratamiento posterior. Esta elevación se atribuyó al desplazamiento competitivo de VEGF-A natural por parte de ramucirumab, lo que se facilita gracias a su mayor afinidad de unión a VEGFR2. La tasa de VEGF-A se mantuvo alta mientras estuvo presente ramucirumab. Por el contrario, las cantidades de VEGFR1 y VEGFR2 solubles disminuyeron inmediatamente después de la terapia con ramucirumab [^[61]]. En combinación con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán, ramucirumab demostró un rendimiento excepcional como tratamiento de segunda línea para pacientes con mCRC en el estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, de fase III RAISE. En este estudio, casi la mitad de los pacientes presentaban malignidades con mutaciones en KRAS. En comparación con el placebo/FOLFIRI, la terapia con ramucirumab/FOLFIRI aumentó drásticamente la SLP y la SG en los individuos de tipo salvaje [^[61], ^[63]]. Las reacciones adversas más comunes que se informaron después del uso de ramucirumab son la hipertensión de grado 3 y el dolor abdominal. La trombosis venosa profunda, el dolor de cabeza, las náuseas, los vómitos, el aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, la neutropenia, la proteinuria y la disnea también se encuentran entre los otros eventos secundarios de grado 3 a 5 [^[61], ^[63]].

Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina G1 (IgG1) recombinante que se dirige al VEGF humano. Se generó utilizando un anticuerpo monoclonal antihumano VEGF que es 93% humano y 7% murino (muMAb VEGF) [^[49], ^[51]]. Bevacizumab se une al VEGF soluble y, mediante el bloqueo estérico, impide que entre en contacto con los receptores de la superficie de las células endoteliales vasculares [^[49], ^[52]]. Los anticuerpos monoclonales murinos anti-VEGF y bevacizumab no tienen un impacto directo sobre la proliferación de las células tumorales in vitro, lo que sugiere que no se dirigen explícitamente a las células malignas [^[49]].

La evidencia muestra que la combinación de quimioterapia basada en fluoropirimidinas con bevacizumab, con o sin irinotecán u oxaliplatino, para el tratamiento de primera y segunda línea del cáncer colorrectal metastásico (mCRC) conduce a tasas de respuesta más altas, un tiempo más prolongado hasta la progresión de la enfermedad y una mayor supervivencia mediana [^[49], ^[50]]. Cuando se administra con regímenes de quimioterapia como FOLFOX (oxaliplatino, 5-fluorouracilo + ácido folínico) o XELOX (oxaliplatino + capecitabina), bevacizumab aumenta significativamente la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia sola. Según el estudio clínico NO16966, bevacizumab se asoció con una mejora de 2,3 meses en la supervivencia global y un aumento de 1,7 meses en la supervivencia libre de progresión mediana [^[53]]. En comparación, el estudio XELAVIRI examinó el enfoque terapéutico inicial más adecuado para el mCRC, comparando la terapia secuencial (fluoropirimidina + bevacizumab, con irinotecán para la progresión de la enfermedad) con la terapia combinada (fluoropirimidina + irinotecán + bevacizumab). Según los resultados de su experimento, la terapia secuencial no es peor que el tiempo hasta el fracaso de la estrategia (TFS) (razón de riesgo [RR], 0,86; IC del 90% [intervalo de confianza], 0,73-1,02). Los pacientes con tumores de tipo salvaje RAS/BRAF se beneficiaron enormemente de la terapia combinada inicial. Sin embargo, los casos con mutaciones en RAS no. Los resultados de la supervivencia global (SG) fueron similares, aunque el brazo secuencial tuvo menos toxicidad clínica. Estos hallazgos resaltan la importancia de la estratificación molecular para maximizar los tratamientos de primera línea basados en bevacizumab para el mCRC [^[54]].

El estudio BEVAMAINT-PRODIGE 71 (FFCD 1710) demostró que, en comparación con la fluoropirimidina sola, bevacizumab aumentó la supervivencia libre de progresión (SLP) cuando se añadió a una fluoropirimidina. Sin embargo, apenas hubo efecto en la SG. El estudio también confirmó que el uso de bevacizumab en la fase de mantenimiento del tratamiento previene la recurrencia del tumor después de la interrupción de la terapia antiangiogénica. El mantenimiento del tratamiento después de la progresión de la enfermedad se correlaciona con una mayor SG. Sin embargo, el uso de fluoropirimidina sola se considera una opción mejor tolerada y más económica, ya que bevacizumab aumenta la posibilidad de resultados adversos, como eventos trombembólicos y perforación gastrointestinal. Estos resultados enfatizan la importancia de equilibrar la eficacia, la seguridad y el costo al seleccionar las estrategias de tratamiento [^[55]]. En las cohortes de mCRC del mundo real, los biosimilares de bevacizumab, como bevacizumab-awwb, han demostrado una seguridad y eficacia equivalentes al fármaco original, lo que ha llevado a una mayor adopción y rentabilidad en los regímenes de primera línea y de mantenimiento [^[56]].

Verdaguer y colaboradores demostraron que, tras la terapia con ramucirumab, el nivel de VEGF-A se elevaba casi instantáneamente y se mantenía alto hasta el tratamiento posterior. Este aumento se atribuyó al desplazamiento competitivo del VEGF-A natural por parte del ramucirumab, lo que se facilita gracias a su mayor afinidad de unión a VEGFR2. El nivel de VEGF-A se mantuvo alto mientras el ramucirumab estuvo presente. Por el contrario, las cantidades de VEGFR1 y VEGFR2 solubles disminuyeron inmediatamente después de la terapia con ramucirumab [^[61]]. En combinación con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán, el ramucirumab demostró un rendimiento excepcional como tratamiento de segunda línea para pacientes con mCRC en el estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo y de fase III, RAISE. En este estudio, casi la mitad de los pacientes presentaban tumores con mutaciones en el gen KRAS. En comparación con el placebo/FOLFIRI, la terapia con ramucirumab/FOLFIRI aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en individuos con el gen KRAS en estado silvestre [^[61], ^[63]]. Las reacciones adversas más comunes tras el uso de ramucirumab son la hipertensión de grado 3 y el dolor abdominal. La trombosis venosa profunda, el dolor de cabeza, las náuseas, los vómitos, el aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, la neutropenia, la proteinuria y la disnea también se encuentran entre los demás eventos adversos de grado 3 a 5 [^[61], ^[63]].

Vía de señalización de EGFR

EGFR es un receptor transmembrana con actividad tirosina quinasa, también conocido como erb-B1 o HER1. Se expresa en varios tipos de células y es esencial para el crecimiento y la división celular. Además, está asociado con varios tipos de cáncer, y su expresión se considera un posible objetivo terapéutico [^[64], ^[65]]. Los receptores HER son glicoproteínas unidas a la membrana, que incluyen HER3, HER2, HER4 y EGFR (HER1). Estos receptores tienen tres partes: una región extracelular que se une a los ligandos, un área intracelular con actividad tirosina quinasa y una parte que atraviesa la membrana, uniendo la célula al receptor. Cuando los ligandos se unen al dominio extracelular, provocan la formación de homodímeros (entre monómeros del mismo receptor) o heterodímeros (entre el receptor unido y otros miembros de la familia HER), lo que induce posteriormente las tirosina quinasas, desencadenando una cascada de vías celulares que regulan la adhesión, la apoptosis, la angiogénesis, la motilidad y la proliferación celular [^[66]]. El protooncogén c-erb-B1, que se encuentra en el cromosoma 7q22, codifica la glicoproteína transmembrana de 170 kDa conocida como HER1 (EGFR). TGF-α, amphiregulin, EGF, heparina-binding EGF, epiregulin, betacellulin y NRG2 son los ligandos que se han descubierto [^[65]]. Varias líneas de células tumorales, incluido el 25-80% de los carcinomas colorrectales, presentan una sobreexpresión de EGFR [^[64]].

Se ha demostrado que la administración de anticuerpos monoclonales (AcM) que se dirigen al dominio extracelular de EGFR es una estrategia eficaz para inhibir la unión del ligando natural [^[65], ^[67]]. Se utilizaron anticuerpos murinos para crear los IgG M528, IgG M579 e IgG M225, que bloquean la activación de EGFR. Se determinó que M225 tenía la actividad anti-EGFR más potente tras un análisis más exhaustivo. Sin embargo, en los pacientes tratados con M225 aparecieron anticuerpos anti-ratón humanos (HAMA), a pesar de la eficacia de los ensayos. En consecuencia, M225 se modificó para sintetizar C225, un anticuerpo quimérico humano-murino que contiene un isotipo IgG1 Fc [^[67]].

Cetuximab

Cetuximab (Erbitux®) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino recombinante, altamente específico para EGFR. Los estudios preclínicos han demostrado actividad antitumoral contra varias líneas de células cancerosas [^[64], ^[66]]. La actividad antitumoral de cetuximab se produce a través de diferentes vías. Cetuximab inhibe la progresión del ciclo celular durante la fase de brecha G1 al aumentar la expresión de p27kip1. El cambio de la relación Bax a Bcl-2 y el aumento de las caspasas apoptóticas también desencadenan la apoptosis de las células cancerosas. Además, cetuximab reduce la síntesis de factores de crecimiento como amphiregulin (AR), TGF-α y cripto (CR?1), así como de factores angiogénicos como IL-8, VEGF y el factor de crecimiento esencial de los fibroblastos. Además, se ha demostrado que cetuximab previene la invasión y la migración de las células malignas, posiblemente al prevenir la producción y la actividad de moléculas de adhesión como la metaloproteinasa-9. Además, cetuximab desencadena una variedad de reacciones celulares, lo que aumenta la sensibilidad del tumor a la quimioterapia y la radioterapia [^[64], ^[68]].

Se demostró que la combinación de FOLFIRI y el tratamiento con cetuximab en primera línea redujo la probabilidad de progresión del mCRC. El grupo de cetuximab mostró una supervivencia libre de progresión y una tasa de respuesta significativamente mayores que el grupo de placebo [^[69]]. Las mutaciones de KRAS se producen en el 36-46% de los casos de CRC, y los pacientes con CRC con mutaciones en KRAS tienen una eficacia deficiente con el tratamiento con cetuximab. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que cetuximab acelera la ferroptosis inducida por RSL3 al activar p38 MAPK e inhibir la vía Nrf2/HO-1. Este descubrimiento podría ayudar a desarrollar un plan de terapia que incluya cetuximab y la ferroptosis para pacientes con mCRC con mutaciones en KRAS. Esto propondrá un nuevo método de tratamiento para pacientes con mCRC con mutaciones en KRAS, en el que el hierro y las especies reactivas del oxígeno causan un tipo de muerte celular llamada ferroptosis. La inhibición de la vía Nrf2/HO-1 por cetuximab probablemente conducirá a un aumento de la ferroptosis, lo que podría beneficiar a estos pacientes [^[70]]. Además, Zhang y colaboradores informaron que el tratamiento de las células de CRC con cetuximab aumenta la expresión de E-caderina al tiempo que disminuye la expresión de PLCB3 y β-catenina. La vía de señalización WNT es esencial para la reparación y la homeostasis de los tejidos. La mayoría de los cánceres colorrectales muestran una actividad excesiva de la vía WNT. El resultado principal de la activación de la vía WNT es la transcripción de genes mediada por β-catenina. En consecuencia, la combinación de cetuximab con si-PLCB3-1 y el activador de Wnt intensifica aún más la inhibición de la proliferación, la migración y la invasión del CRC [^[71]].

Entre los eventos adversos asociados con cetuximab, la toxicidad cutánea y las reacciones de hipersensibilidad fueron más comunes. Otras consecuencias adversas de cetuximab incluyen la hipomagnesemia, la diarrea y la astenia (con o sin hipocalcemia concomitante) [^[64], ^[66]].

Panitumumab

Con una alta afinidad para unirse específicamente a la región extracelular de EGFR tanto en las células sanas como en las neoplásicas (aproximadamente 8 veces mayor afinidad en comparación con cetuximab), panitumumab (Vectibix®) es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano recombinante, antagonista de EGFR que inhibe su activación y las señales intracelulares [^[72]–^[74]]. Tras el fracaso de la quimioterapia convencional (irinotecán, oxaliplatino y fluoropirimidinas) en el tratamiento del mCRC EGFR-positivo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) autorizaron el uso de panitumumab como monoterapia [^[75]].

En el ensayo PRIME, aleatorizado, de etiqueta abierta, multicéntrico y de fase III, los pacientes con tumores KRAS en estado silvestre que recibieron panitumumab + FOLFOX4 tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión (el resultado primario) significativamente más larga que los que recibieron FOLFOX4 solo [^[76], ^[77]]. A pesar de su eficacia en personas con KRAS en estado silvestre, panitumumab no proporciona beneficios clínicos a los pacientes con mutaciones en KRAS en el mCRC [^[78], ^[79]]. Los mecanismos propuestos para la actividad antitumoral de panitumumab incluyen la internalización del receptor, lo que induce la reducción de la expresión de EGFR, el bloqueo de la vía de señalización de EGFR, lo que induce la apoptosis, la detención del ciclo celular, la autofagia y la supresión de la angiogénesis [^[75]–^[77]]. Aunque tanto panitumumab como cetuximab son AcM anti-EGFR, sus perfiles de seguridad son principalmente diferentes; esta diferencia puede deberse a que cetuximab es un IgG1 quimérico y panitumumab es un IgG2 completamente humano [^[72]]. Las secuencias murinas introducen el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, y los anticuerpos anti-ratón humanos pueden neutralizar el cetuximab con las administraciones posteriores [^[74]].

Los factores genéticos subyacen a la respuesta tumoral específica, y los mCRC reaccionan de manera diferente a los fármacos que se dirigen a EGFR. La monoterapia con cetuximab o panitumumab solo funciona en el 10-20% de los mCRC. Los datos publicados recientemente indican que la respuesta terapéutica a la inhibición de EGFR está determinada por la activación oncogénica de las vías de señalización descendentes, como BRAF, KRAS, PIK3CA y PTEN. Los tratamientos anti-EGFR tienen más probabilidades de ser eficaces en los CRC que no presentan alteraciones oncogénicas en estos cuatro genes, conocidos como "cuádruple negativo". Los datos colectivos indican que la evaluación de las mutaciones en BRAF, PIK3CA/PTEN y KRAS puede ayudar a identificar a los pacientes con mCRC que no se benefician de la terapia anti-EGFR. Además, la detección de la cantidad de copias del gen EGFR y la evaluación de los polimorfismos del gen EGFR y las mutaciones de los ligandos del receptor pueden predecir los resultados clínicos y las tasas de respuesta de los pacientes. Otra posibilidad son las mutaciones en otros componentes clave de la señalización dependiente de EGFR (por ejemplo, AKT1, MAPK) o en las quinasas tirosina receptoras distintas de EGFR, que proporcionan vías alternativas para la supervivencia y/o la proliferación [^[80], ^[81]].

A pesar de sus importantes efectos, la administración de panitumumab provocó algunas complicaciones. En aproximadamente el 20% de los casos, las toxicidades dermatológicas (prurito, eritema, dermatitis acneiforme, exfoliación de la piel, fisuras y erupción cutánea) fueron los efectos secundarios más comunes. Además de los efectos cutáneos, otros eventos adversos frecuentes asociados con la monoterapia con panitumumab incluyen: paroniquia, alteraciones electrolíticas (hipomagnesemia) y toxicidades gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos), junto con fatiga. Sin embargo, la toxicidad dermatológica grave, la embolia pulmonar y la fibrosis pulmonar son los efectos secundarios más importantes relacionados con el tratamiento con panitumumab [^[73], ^[76], ^[77]].

Se demostró que la combinación de FOLFIRI y cetuximab en primera línea redujo la probabilidad de progresión del mCRC. El grupo tratado con cetuximab mostró una supervivencia libre de progresión considerablemente mayor y una tasa de respuesta más alta que el grupo placebo [^[69]]. Las mutaciones de KRAS se producen en el 36–46% de los casos de CRC, y los pacientes con CRC con mutaciones de KRAS tienen una respuesta deficiente al tratamiento con cetuximab. No obstante, estudios recientes han demostrado que el cetuximab acelera la ferroptosis inducida por RSL3 al activar p38 MAPK e inhibir la vía Nrf2/HO-1. Este descubrimiento podría ayudar a desarrollar un plan terapéutico que incluya cetuximab y la inducción de ferroptosis para pacientes con CRC con mutaciones de KRAS. Esto propondría un nuevo método de tratamiento para pacientes con CRC con mutaciones de KRAS, en el que el hierro y las especies reactivas del oxígeno causan un tipo de muerte celular denominado ferroptosis. La inhibición de la vía Nrf2/HO-1 por el cetuximab probablemente conducirá a un aumento de la ferroptosis, lo que podría beneficiar a estos pacientes [^[70]]. Además, Zhang et al. informaron que el tratamiento de las células de CRC con cetuximab aumenta la expresión de E-cadherin al tiempo que disminuye la expresión de PLCB3 y -catenina. La vía de señalización WNT es esencial para la reparación y la homeostasis de los tejidos. La mayoría de los cánceres colorrectales muestran una actividad excesiva de la vía WNT. El resultado principal de la activación de la vía WNT es la transcripción de genes mediada por -catenina. En consecuencia, la combinación de cetuximab con si-PLCB3-1 y el activador de Wnt intensifica aún más la inhibición de la proliferación, la migración y la invasión del CRC [^[71]].

Entre los eventos adversos asociados con el cetuximab, la toxicidad cutánea y las reacciones de hipersensibilidad fueron más comunes. Otras consecuencias adversas del cetuximab incluyen hipomagnesemia, diarrea y astenia (con o sin hipocalcemia concomitante) [^[64], ^[66]].

Panitumumab

Con una alta afinidad para unirse específicamente a la región extracelular de EGFR tanto en células sanas como neoplásicas (aproximadamente 8 veces mayor afinidad en comparación con el cetuximab), el panitumumab (Vectibix®) es un anticuerpo monoclonal IgG2 recombinante, totalmente humano, que actúa como antagonista de EGFR e inhibe su activación y las señales intracelulares [^[72]–^[74]]. Después de que la quimioterapia tradicional (irinotecán, oxaliplatino y fluoropirimidinas) no logró tratar el mCRC EGFR-positivo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) autorizaron el uso de panitumumab como monoterapia [^[75]].

En el ensayo PRIME, aleatorizado, de etiqueta abierta, multicéntrico y de fase III, los pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje que recibieron panitumumab + FOLFOX4 tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión (resultado primario) significativamente más larga que aquellos que recibieron FOLFOX4 solo [^[76], ^[77]]. A pesar de su eficacia en personas con KRAS de tipo salvaje, el panitumumab no proporciona beneficio clínico a los pacientes con mutaciones de KRAS en el mCRC [^[78], ^[79]]. Los mecanismos propuestos para la actividad antitumoral del panitumumab incluyen la internalización del receptor, lo que induce la disminución de la expresión de EGFR, el bloqueo de la vía de señalización EGFR que induce la apoptosis, la detención del ciclo celular, la autofagia y la supresión de la angiogénesis [^[75]–^[77]]. Aunque tanto el panitumumab como el cetuximab son anticuerpos monoclonales anti-EGFR, sus perfiles de seguridad son principalmente diferentes; esta diferencia puede deberse a que el cetuximab es un IgG1 quimérico y el panitumumab es un IgG2 completamente humano [^[72]]. Las secuencias murinas introducen el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, y los anticuerpos anti-ratón humanos pueden neutralizar el cetuximab en las administraciones posteriores [^[74]].

Los factores genéticos subyacen a la respuesta tumoral específica, y los mCRC reaccionan de manera diferente a los fármacos que se dirigen a EGFR. La monoterapia con cetuximab o panitumumab solo funciona en el 10% al 20% de los mCRC. Los datos publicados recientemente indican que la respuesta terapéutica a la inhibición de EGFR está determinada por la activación oncogénica de las vías de señalización descendentes, como BRAF, KRAS, PIK3CA y PTEN. Los tratamientos anti-EGFR tienen más probabilidades de ser eficaces en los CRC que no presentan cambios oncogénicos en estos cuatro genes, conocidos como "cuádruple negativo". Los datos colectivos indican que la evaluación de las mutaciones de BRAF, PIK3CA/PTEN y KRAS puede ayudar a identificar a los pacientes con mCRC que no se benefician de la terapia anti-EGFR. Además, la detección de la cantidad de copias del gen EGFR y la evaluación de los polimorfismos del gen EGFR y las mutaciones de los ligandos del receptor pueden predecir los resultados clínicos y las tasas de respuesta de los pacientes. Otra posibilidad son las mutaciones en otros componentes clave de la señalización dependiente de EGFR (por ejemplo, AKT1, MAPK) o en receptores de tirosina quinasa distintos de EGFR, que proporcionan vías alternativas para la supervivencia y/o la proliferación [^[80], ^[81]].

A pesar de sus importantes efectos, la administración de panitumumab provocó algunas complicaciones. En aproximadamente el 20% de los casos, las toxicidades dermatológicas (prurito, eritema, dermatitis acneiforme, exfoliación de la piel, fisuras y erupción cutánea) fueron los efectos secundarios más frecuentes. Además de los efectos cutáneos, otros eventos adversos frecuentes asociados con la monoterapia con panitumumab incluyen: paroniquia, alteraciones electrolíticas (hipomagnesemia) y toxicidades gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos), junto con fatiga. Sin embargo, la toxicidad dermatológica grave, la embolia pulmonar y la fibrosis pulmonar son los efectos secundarios más clínicamente importantes asociados con el tratamiento con panitumumab [^[73], ^[76], ^[77]].

Vía HER2

Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, especialmente el cetuximab y el panitumumab, se utilizan comúnmente en la terapia dirigida al tumor para el cáncer colorrectal metastásico. Desafortunadamente, las mutaciones en NRAS, KRAS o BRAF desencadenan señales alternativas que evitan la inhibición de la señalización EGFR y disminuyen la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR (resistencia primaria). Según los estudios, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico KRAS de tipo salvaje resistentes a los anticuerpos anti-EGFR pueden beneficiarse del tratamiento dirigido a HER2 [^[82]]. Los cambios en HER2 pueden coexistir con la resistencia primaria, que puede estar impulsada por mutaciones en NRAS, KRAS, PIK3CA y otros genes. Sin embargo, no se ha confirmado cómo esto puede afectar la eficacia del tratamiento dirigido a HER2 en individuos con cáncer colorrectal maligno HER2-positivo [^[83]]. La amplificación o la sobreexpresión de HER2 se observaron en el 2–6% de los pacientes en general, y en alrededor del 5% de los individuos con enfermedad metastásica y tumores RAS de tipo salvaje [^[83], ^[84]]. La sobreexpresión de HER2 es una mutación molecular inicial que persiste durante el desarrollo de los tumores y apoya la producción de homodímeros y heterodímeros activados [^[82], ^[85]]. Si bien la amplificación de HER2 es un factor pronóstico negativo bien establecido en ciertos ensayos clínicos, otros estudios no informan de una asociación significativa entre la amplificación de HER2 y los resultados clínicos [^[84]].

Trastuzumab

Un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado llamado trastuzumab (Herceptin®) se dirige al dominio extracelular del receptor HER2 (ErbB-2) [^[86]]. El trastuzumab se une al dominio extracelular de HER2 e inhibe la división del dominio extracelular de HER2 y, en consecuencia, la activación del receptor, inhibe la dimerización de HER2 y acelera la degradación endocítica para reducir la expresión del receptor HER2. Hay menos homodímeros y heterodímeros que pueden desencadenar señales cuando hay menos receptores HER2 disponibles. El trastuzumab puede alterar la capacidad de las células para reparar el ADN dañado después de la radiación o la quimioterapia. Además, el trastuzumab se opone a la activación del factor de crecimiento endotelial vascular y otros factores angiogénicos por HER2. Además, el trastuzumab induce ADCC y causa la activación del complemento [^[85], ^[86]].

El tucatinib fue aprobado por la FDA el 19 de enero de 2023 como tratamiento combinado con trastuzumab para el mCRC que es HER2-amplificado/RAS de tipo salvaje y resistente a la quimioterapia [^[84]]. En el contexto de modelos preclínicos de cáncer colorrectal, la monoterapia con anticuerpos anti-HER2 o inhibidores de la tirosina quinasa HER2 ha demostrado una eficacia limitada. Por el contrario, se obtuvieron resultados favorables cuando se combinó un inhibidor de la tirosina quinasa (lapatinib) y un anticuerpo (pertuzumab o trastuzumab). Aunque la combinación de pertuzumab y lapatinib carece de aprobación clínica y tiene un perfil de toxicidad poco caracterizado, el bloqueo dual con trastuzumab y lapatinib sigue siendo un régimen estándar para el cáncer de mama HER2-positivo. El ensayo HERACLES evaluó la eficacia del trastuzumab y el lapatinib en pacientes con mCRC HER2-positivo, KRAS exón 2 (codones 12 y 13) de tipo salvaje, después de que los tratamientos estándar fallaran. Los hallazgos muestran que en los pacientes con mCRC HER2-positivo que no están mejorando con la terapia, el trastuzumab y el lapatinib juntos son beneficiosos y bien tolerados [^[82]]. Los efectos secundarios a corto plazo del trastuzumab suelen ser leves y fáciles de controlar. No obstante, la terapia con trastuzumab conlleva un riesgo significativo de cardiotoxicidad. Otros eventos adversos son las reacciones relacionadas con la infusión, que pueden presentarse con síntomas sistémicos (fiebre, escalofríos), compromiso respiratorio (disnea, broncoespasmo, hipoxia) y manifestaciones cardiovasculares (hipotensión) [^[84], ^[86]].

Pertuzumab

Uno de los principales procesos para activar varias vías de señalización implica la dimerización HER, que se considera un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos [^[87]]. Durante más de 15 años, el trastuzumab fue el único anticuerpo HER2 en el mercado. Sin embargo, no logró tratar los cánceres que carecían de amplificación o sobreexpresión génica. Además, algunos individuos, principalmente aquellos con sobreexpresión de HER3, tienen resistencia inicial al trastuzumab o desarrollarán mecanismos de resistencia secundaria. Al unirse al dominio de dimerización extracelular II del receptor HER2, el pertuzumab evita los heterodímeros independientes del ligando (HER3, HER2-HER3, así como HER2–HER1 y HER2–HER4) y la creación espontánea de homodímeros (HER2–HER2). Lamentablemente, el trastuzumab tiene poco efecto en el bloqueo de la heterodimerización, especialmente con respecto al dímero HER2 ? HER3 más fuerte [^[87], ^[88]]. Como resultado de estos hallazgos, se desarrolló un nuevo tipo de tratamiento dirigido a HER2 [^[87]].

El pertuzumab (Perjeta®) es el primer anticuerpo de una nueva familia de fármacos conocidos como inhibidores de la dimerización [^[87]]. Un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante llamado pertuzumab se une al dominio de dimerización extracelular II de HER2 y evita la heterodimerización de HER2 inducida por el ligando [^[87], ^[88]]. El mecanismo de acción del pertuzumab complementa el del trastuzumab, ya que el trastuzumab bloquea la vía de señalización sin afectar la dimerización. Además, el efecto anticancerígeno del pertuzumab como anticuerpo está relacionado con la estimulación del sistema inmunitario, en particular las células NK, a través de ADCC [^[87]].

Un ensayo de fase I realizado con pertuzumab ha mostrado resultados prometedores cuando se utiliza en combinación con otros agentes, incluidos fármacos citotóxicos (capecitabina y docetaxel) y terapias dirigidas (inhibidores de EGFR, trastuzumab-DM1) [^[87]]. La eficacia de la administración de fármacos contra VEGF, un componente crucial del cáncer colorrectal, se ha informado en numerosos estudios de fase III. Sin embargo, dado que la inhibición de EGFR provoca heterodímeros HER2 ? HER3 y HER3, el uso de medicamentos anti-VEGF finalmente conduce a una resistencia primaria, incluida la sobreexpresión de HER3. Independientemente del bloqueo de EGFR, HER2 ? HER3 inicia la vía MAPK, lo que convierte a pertuzumab en un fármaco eficaz para superar la resistencia anti-EGFR mediada por heterodímeros. La eficacia del tratamiento de pacientes con mCRC resistente a cetuximab con una combinación de pertuzumab y cetuximab se ha examinado en un ensayo de fase II/I [^[87]]. Debido a que los perfiles de toxicidad de los dos fármacos se superponían, el ensayo se interrumpió abruptamente [^[87], ^[89]]. El estudio TAPUR examina los medicamentos dirigidos en neoplasias avanzadas con alteraciones genéticas tratables. Se indicó que las alteraciones genéticas preexistentes, como la amplificación de ERBB2 en tumores colorrectales, están relacionadas con la resistencia primaria y secundaria a las terapias anti-EGFR y con un aumento de la incidencia de metástasis del sistema nervioso central [^[90]]. Se presentan los resultados de pacientes con CRC tratados con trastuzumab más pertuzumab (T + P) que presentaban amplificaciones de ERBB2 o mutaciones de ERBB2/3. Este trabajo destaca la necesidad de más investigación al demostrar que T + P es eficaz en el CRC amplificado de ERBB2, pero no muestra actividad antitumoral en el CRC causado por mutaciones en ERBB2/3 [^[91]]. Dado que las terapias dirigidas a HER2 son eficaces en el tratamiento de cánceres de mama y estómago HER2-positivos, prometen ser útiles en el tratamiento de mCRC metastásico HER2-positivo. La sobreexpresión o amplificación de HER2 se observó en el 2-6% de los pacientes con CRC en estadio 3/4. La investigación preclínica muestra que las monoterapias HER2 (como pertuzumab, trastuzumab y lapatinib) no son muy eficaces, mientras que las terapias combinadas (como trastuzumab + lapatinib) son más eficaces. El estudio HERACLES de fase II encontró que el 30% de los pacientes con mCRC HER2-positivo y KRAS de tipo salvaje que recibieron trastuzumab con lapatinib respondieron. El estudio HERACLES de fase II, que evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab más lapatinib, informó una ORR del 30% y una mediana de PFS de 4,7 meses. Los criterios de biomarcador fueron la amplificación de HER2 (IHC 3 + o 2 + con positividad en FISH) y el estado de tipo salvaje de KRAS. El tratamiento dual dirigido a HER2 (trastuzumab y pertuzumab) está bien tolerado y es eficaz, especialmente en pacientes con KRAS de tipo salvaje (40% de tasa de respuesta general), según el estudio MyPathway de fase 2a. Para los pacientes con mCRC amplificado de HER2 que han recibido un tratamiento previo significativo, esto lo convierte en una opción viable [^[83]].

Además de las preocupaciones sobre la seguridad cardíaca, la erupción cutánea, la fatiga, la diarrea y las náuseas fueron los efectos secundarios más frecuentes observados. La mayoría de ellos fueron de intensidad leve a moderada cuando se administraron en un contexto de fase II con monoterapia de pertuzumab o trastuzumab/pertuzumab [^[88]].

Trastuzumab

Trastuzumab (Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante IgG1 que se dirige al dominio extracelular del receptor HER2 (ErbB-2) [^[86]]. Trastuzumab se une al dominio extracelular de HER2 e inhibe la división y, por lo tanto, la activación del receptor del dominio extracelular de HER2, inhibe la dimerización de HER2 y acelera la degradación endocítica para reducir la expresión del receptor HER2. Hay menos homodímeros y heterodímeros que pueden desencadenar señales cuando hay menos receptores HER2 disponibles. Trastuzumab puede alterar la capacidad de las células para reparar el ADN dañado después de la radiación o la quimioterapia. Además, trastuzumab se opone a la activación del factor de crecimiento endotelial vascular y otros factores angiogénicos por parte de HER2. Además, trastuzumab induce ADCC y provoca la activación del complemento [^[85], ^[86]].

El 19 de enero de 2023, la FDA aprobó tucatinib como tratamiento combinado con trastuzumab para mCRC que es HER2-amplificado/RAS de tipo salvaje y resistente a la quimioterapia [^[84]]. En el contexto de modelos preclínicos de cáncer colorrectal, la monoterapia con anticuerpos anti-HER2 o inhibidores de la tirosina quinasa de HER2 ha demostrado una eficacia limitada. Por el contrario, se obtuvieron resultados favorables cuando se combinó un inhibidor de la tirosina quinasa (lapatinib) con un anticuerpo (pertuzumab o trastuzumab). Aunque la combinación de pertuzumab y lapatinib carece de aprobación clínica y tiene un perfil de toxicidad poco caracterizado, el bloqueo dual de trastuzumab y lapatinib sigue siendo un régimen estándar para el cáncer de mama HER2-positivo. El ensayo HERACLES evaluó la eficacia de trastuzumab y lapatinib en pacientes con mCRC HER2-positivo y KRAS de tipo salvaje en el exón 2 (codones 12 y 13) después de que fallaran los tratamientos estándar. Los hallazgos muestran que en pacientes con mCRC HER2-positivo que no están mejorando con la terapia, trastuzumab y lapatinib juntos son beneficiosos y están bien tolerados [^[82]]. Los efectos adversos a corto plazo de trastuzumab suelen ser leves y fáciles de controlar. Sin embargo, la terapia con trastuzumab conlleva un riesgo significativo de cardiotoxicidad. Otros eventos adversos son las reacciones relacionadas con la infusión, que pueden presentarse con síntomas sistémicos (fiebre, escalofríos), compromiso respiratorio (disnea, broncoespasmo, hipoxia) y manifestaciones cardiovasculares (hipotensión) [^[84], ^[86]].

Pertuzumab

Uno de los principales procesos para activar varias vías de señalización implica la dimerización de HER, que se considera un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos [^[87]]. Durante más de 15 años, trastuzumab fue el único anticuerpo HER2 en el mercado. Sin embargo, no logró tratar los cánceres que no presentaban amplificación o sobreexpresión del gen. Además, algunos individuos, principalmente aquellos con sobreexpresión de HER3, presentan resistencia inicial a trastuzumab o desarrollarán mecanismos de resistencia secundaria. Al unirse al dominio IV de dimerización extracelular del receptor HER2, trastuzumab evita los heterodímeros independientes de ligandos (HER3, HER2-HER3, así como HER2–HER1 y HER2–HER4) y la creación espontánea de homodímeros (HER2–HER2). Lamentablemente, trastuzumab tiene poco efecto en el bloqueo de la heterodimerización, especialmente con respecto al dímero HER2 ? HER3 más fuerte [^[87], ^[88]]. Como resultado de estos hallazgos, se desarrolló un nuevo tipo de terapia dirigida a HER2 [^[87]].

Pertuzumab (Perjeta®) es el primer anticuerpo de una nueva familia de fármacos conocidos como inhibidores de la dimerización [^[87]]. Un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante llamado pertuzumab se une al dominio de dimerización extracelular II de HER2 y previene la heterodimerización de HER2 inducida por ligandos [^[87], ^[88]]. Trastuzumab bloquea la vía de señalización sin afectar la dimerización, por lo que el mecanismo de acción de pertuzumab complementa el de trastuzumab. Además, el efecto antitumoral de pertuzumab como anticuerpo está relacionado con la estimulación del sistema inmunitario, en particular las células NK, a través de ADCC [^[87]].

Un ensayo de fase I realizado con pertuzumab ha mostrado resultados prometedores cuando se utiliza en combinación con otros agentes, incluidos fármacos citotóxicos (capecitabina y docetaxel) y terapias dirigidas (inhibidores de EGFR, trastuzumab-DM1) [^[87]]. La eficacia de la administración de fármacos contra VEGF, un componente crucial del cáncer colorrectal, se ha informado en numerosos estudios de fase III. Sin embargo, dado que la inhibición de EGFR provoca heterodímeros HER2 ? HER3 y HER3, el uso de medicamentos anti-VEGF finalmente conduce a una resistencia primaria, incluida la sobreexpresión de HER3. Independientemente del bloqueo de EGFR, HER2 ? HER3 inicia la vía MAPK, lo que convierte a pertuzumab en un fármaco eficaz para superar la resistencia anti-EGFR mediada por heterodímeros. La eficacia del tratamiento de pacientes con mCRC resistente a cetuximab con una combinación de pertuzumab y cetuximab se ha examinado en un ensayo de fase II/I [^[87]]. Debido a que los perfiles de toxicidad de los dos fármacos se superponían, el ensayo se interrumpió abruptamente [^[87], ^[89]]. El estudio TAPUR examina los medicamentos dirigidos en neoplasias avanzadas con alteraciones genéticas tratables. Se indicó que las alteraciones genéticas preexistentes, como la amplificación de ERBB2 en tumores colorrectales, están relacionadas con la resistencia primaria y secundaria a las terapias anti-EGFR y con un aumento de la incidencia de metástasis del sistema nervioso central [^[90]]. Se presentan los resultados de pacientes con CRC tratados con trastuzumab más pertuzumab (T + P) que presentaban amplificaciones de ERBB2 o mutaciones de ERBB2/3. Este trabajo destaca la necesidad de más investigación al demostrar que T + P es eficaz en el CRC amplificado de ERBB2, pero no muestra actividad antitumoral en el CRC causado por mutaciones en ERBB2/3 [^[91]]. Dado que las terapias dirigidas a HER2 son eficaces en el tratamiento de cánceres de mama y estómago HER2-positivos, prometen ser útiles en el tratamiento de mCRC metastásico HER2-positivo. La sobreexpresión o amplificación de HER2 se observó en el 2-6% de los pacientes con CRC en estadio 3/4. La investigación preclínica muestra que las monoterapias HER2 (como pertuzumab, trastuzumab y lapatinib) no son muy eficaces, mientras que las terapias combinadas (como trastuzumab + lapatinib) son más eficaces. El estudio HERACLES de fase II encontró que el 30% de los pacientes con mCRC HER2-positivo y KRAS de tipo salvaje que recibieron trastuzumab con lapatinib respondieron. El estudio HERACLES de fase II, que evaluó el bloqueo dual de HER2 con trastuzumab más lapatinib, informó una ORR del 30% y una mediana de PFS de 4,7 meses. Los criterios de biomarcador fueron la amplificación de HER2 (IHC 3 + o 2 + con positividad en FISH) y el estado de tipo salvaje de KRAS. El tratamiento dual dirigido a HER2 (trastuzumab y pertuzumab) está bien tolerado y es eficaz, especialmente en pacientes con KRAS de tipo salvaje (40% de tasa de respuesta general), según el estudio MyPathway de fase 2a. Para los pacientes con mCRC amplificado de HER2 que han recibido un tratamiento previo significativo, esto lo convierte en una opción viable [^[83]].

Además de las preocupaciones sobre la seguridad cardíaca, la erupción cutánea, la fatiga, la diarrea y las náuseas fueron los efectos secundarios más frecuentes observados. La mayoría de ellos fueron de intensidad leve a moderada cuando se administraron en un contexto de fase II con monoterapia de pertuzumab o trastuzumab/pertuzumab [^[88]].

Inmunoterapia

Los tumores han desarrollado numerosos mecanismos para suprimir y evadir el sistema inmunitario, como (1) problemas de señalización que provocan una disminución de la proliferación de las células T, (2) inducción de Tregs y MDSCs, (3) disminución de la citotoxicidad mediada por células de los linfocitos infiltrantes tumorales, (4) presentación de antígenos inadecuada debido a la falta de moléculas coestimuladoras en las células tumorales o la regulación a la baja de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y (5) aumento de los niveles de moléculas tolerogénicas en el tumor [^[92]].

Anti-CTLA4; ipilimumab

La activación de las células T se completa mediante una señal coestimuladora secundaria, en la que el CD28 en las células T se une a las moléculas B7-2 (CD86) y B7-1 (CD80) en las APC. Esto ocurre después de que el receptor de células T (TCR) reconoce un antígeno unido al MHC en las APC [^[92], ^[93]]. CTLA-4 se encuentra elevado en las células T efectoras activadas después de la activación de las células T. Como regulador negativo, CTLA-4 contrarresta los efectos estimulantes del CD28 sobre las respuestas de las células T. De hecho, cuando se trata de unirse al complejo B7, CTLA-4, un homólogo del CD28, compite con el CD28 y muestra una mayor afinidad por los miembros de la familia B7. La activación de las células T se inhibe mediante las interacciones de CTLA-4 con CD86 y CD80 debido a la interrupción de la producción de IL-2 y la progresión del ciclo celular. Estructuralmente, CTLA-4 se asemeja a otros correceptores de la familia Ig, como ICOS y CD28, y presenta un dominio IgV en su región extracelular. Esto promueve la dimerización unida por enlaces disulfuro, una porción transmembrana y una cola citoplasmática. En las células T inactivas, CTLA-4 se localiza en compartimentos intracelulares, incluidos los endosomas, la red trans-Golgi, las vesículas lisosomales y los gránulos secretores, mientras que el CD28 se expresa predominantemente en la membrana plasmática. Cuando se trata de unirse a las moléculas B7, CD28 exhibe un comportamiento monovalente, mientras que CTLA-4 muestra una capacidad de unión bivalente. Estos resultados muestran que, en comparación con el CD28, CTLA-4 tiene una mayor afinidad por las moléculas B7 [^[92]]. Los mecanismos inmunosupresores de CTLA-4 incluyen lo siguiente: desplaza las moléculas B7 del CD28, previniendo los efectos estimulantes de la señalización del CD28; interrumpe la señalización del TCR al interactuar con PP2A y la fosfatasa de tirosina SHP2 a través de su cola citoplasmática; activa AKT y PI3K, lo que inactiva la proteína proapoptótica BAD al tiempo que aumenta los niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL y Bcl-2; acorta el tiempo entre las células T y las APC al aumentar la motilidad de las células T y disminuir la expresión de las balsas lipídicas, lo que dificulta la formación de sinapsis inmunológicas; y cuando se expresa en las Tregs, CTLA-4 interactúa con CD86/CD80 en las APC, lo que provoca una señalización inversa que aumenta IDO, agota el triptófano (provocando una deficiencia de triptófano) y eleva los niveles de quinurenina, lo que en última instancia promueve la apoptosis de las células T [^[92], ^[93]]. "En resumen, comprender el papel fundamental de CTLA-4 en la restricción de la activación de las células T llevó a la propuesta de que bloquear CTLA-4 podría mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales mediadas por las células T efectoras CD4+ y CD8+ [^[93]].

Para uso clínico, se han desarrollado dos anticuerpos monoclonales que se dirigen a CTLA-4, tremelimumab e ipilimumab. Un anticuerpo monoclonal IgG1k completamente humano que se dirige a CTLA-4 se llama ipilimumab (Yervoy®) [^[92]]. Según el estudio CheckMate 142, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos autorizó el uso de nivolumab, ya sea en combinación con ipilimumab o solo, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR/MSI-H) que progresó después del tratamiento con oxaliplatino, fluoropirimidina e irinotecán. La tasa de respuesta completa fue del 13%, la tasa de control de la enfermedad fue del 84% (IC del 95%, 70,5 a 93,5) y la tasa de respuesta objetiva fue del 69% (IC del 95%, 53 a 82). Se observaron resultados clínicos positivos independientemente de las características demográficas y tumorales de referencia, incluido el hallazgo de una mutación BRAF o KRAS. En el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H, el régimen de nivolumab más ipilimumab a baja dosis demostró una eficacia sólida, resultados clínicos favorables y una excelente tolerabilidad [^[94]].

Para un máximo de cuatro dosis, ipilimumab se administra por vía intravenosa (IV) a una dosis de 1 mg/kg cada 3 semanas a individuos con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H [^[95]]. Se determinó que la vida media del ipilimumab en plasma es de aproximadamente 15 días [^[92], ^[93]]. Los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), o el aumento de las reacciones inmunitarias contra los tejidos sanos, son la principal causa de los efectos secundarios de ipilimumab observados en los estudios clínicos. El picor y las erupciones cutáneas, el vitíligo, la diarrea y la colitis, las enfermedades endocrinas que afectan a la hipófisis, las glándulas suprarrenales o la tiroides, la uveítis y la hepatitis se encuentran entre las reacciones adversas más comunes (irAE) [^[92]].

La combinación de nivolumab e ipilimumab mostró una alta eficacia en el tratamiento del cáncer colorrectal, según un metaanálisis y una revisión sistemática, que evaluaron la eficacia y la seguridad de ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab como monoterapia o en combinación. Las altas tasas de respuesta objetiva (ORR) y la mejora de la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) sirvieron como indicadores de esto. Además, no hubo una diferencia discernible en la incidencia de eventos adversos (EA) entre el tratamiento con ipilimumab más nivolumab (IPI + NIVO) y pembrolizumab en combinación con quimioterapia, o entre la monoterapia con pembrolizumab y IPI + NIVO. Sin embargo, es más probable que NIVO + IPI cause eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥ 3 que la monoterapia con pembrolizumab. Aún así, la heterogeneidad observada en algunos resultados sugiere la necesidad de más investigación [^[96]]. Cuando se utiliza en combinación con nivolumab y temozolomida (TMZ), el ipilimumab exhibe resultados prometedores en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS). A pesar de que los tumores MSS-mCRC suelen ser inmunológicamente "fríos" y resistentes a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs), el estudio MAYA informó una tasa de respuesta del 45% para los pacientes con MSS-mCRC con metilación de MGMT tratados con TMZ en combinación con ipilimumab y nivolumab. Además, los estudios in vitro muestran que TMZ hace que las células MSS-CRC sean más susceptibles a la citotoxicidad mediada por las células T inducida por ipilimumab, independientemente del estado de MGMT. Estos resultados desafían las limitaciones tradicionales de los ICIs en esta cohorte de pacientes y sugieren que el ipilimumab en combinación con TMZ puede ampliar las opciones terapéuticas para el MSS mCRC [^[97]].

Un punto de control molecular implicado en la regulación de la respuesta inmunitaria es el receptor transmembrana conocido como PD1 [^[98], ^[99]]. PD1 se une a PDL2 y a la proteína de muerte celular programada 1 (PDL1). Juntos, PD1 y PDL2 son proteínas transmembrana. Las células T, B, NK, los macrófagos y las células dendríticas CD8+ y CD4+ activadas expresan PD1. PDL1 se encuentra en las células B, T, dendríticas y Tregs. INF- también puede provocar que PDL1 se exprese en las células epiteliales y otras células no hematopoyéticas. La expresión de PDL2 se limita con frecuencia a la activación por IL-4 e INF-γ, especialmente en los macrófagos y las células dendríticas. Las APC y las células T activadas pueden proporcionar señales inhibitorias cuando PDL1 se une a su CD80. Independientemente de PD1, PDL2 se une a RGMb y envía señales inhibitorias a las células T. Al igual que con CTLA-4/CD28, PDL2 y PDL1 pueden interactuar con otra molécula coestimuladora para generar señales de las células T [^[98]]. En el cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites, PDL1 se expresa principalmente en las células mieloides, incluidas los monocitos y las células dendríticas. Cuando PD1 en las células T y PDL1 en las APC interactúan, las células T se transforman en Tregs inducidas, que posteriormente inhiben la actividad de las células T citotóxicas. Debido a que PDL1 es una proteína transmembrana, la señalización inversa a través de ella permite que las células tumorales sobrevivan a la muerte inducida por CTL [^[98]]. Por lo tanto, prevenir la formación del complejo PD1: PDL1 es una terapia inmunológica contra el cáncer esencial [^[98], ^[99]]. Un predictor y biomarcador crucial de la respuesta de las células tumorales a la inhibición de PD1 es el nivel de expresión de PDL1. Una inmunidad antitumoral preexistente más activa puede demostrarse indirectamente mediante una mayor expresión de PDL1. La expresión de PDL1 en las células cancerosas aumenta a medida que las citoquinas proinflamatorias, como INF-, son secretadas por los linfocitos T activados a medida que invaden el tumor. Sin embargo, existen varios desafíos en el uso de la expresión de PDL1 como biomarcador para la terapia contra el cáncer que bloquea PDL1, incluido su patrón de distribución desigual en diferentes regiones tumorales, su naturaleza dinámica a lo largo del tiempo y el desafío de distinguir entre la expresión superficial, que es terapéuticamente significativa, y la expresión intracelular, que es terapéuticamente insignificante. Además, el impacto de la expresión de PDL1 en las células mieloides y las APC puede ser inesperado [^[98]].

El anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda®) (isotipo IgG4 kappa) funciona inhibiendo competitivamente la unión de PDL1 a PD1 [^[98], ^[99]]. Pembrolizumab no tiene actividad citotóxica porque se une a PD1 sin activar el complemento ni involucrar a los receptores Fc [^[98]]. En un estudio de fase 3 de etiqueta abierta, se administró pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) o quimioterapia (tratamiento basado en 5-fluorouracilo, con o sin bevacizumab o cetuximab, cada 2 semanas) a 307 pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI–H–dMMR para evaluar la eficacia de pembrolizumab. Como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico MSI–H–dMMR, los resultados demostraron que pembrolizumab condujo a una mejora significativamente mayor de la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia y a menos eventos adversos relacionados con el tratamiento [^[100]]. Teniendo en cuenta que la expresión de PDL1 solo se produjo en los tumores MMR-deficientes [^[98]].

Los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario (irAE), o el aumento de las reacciones inmunitarias contra los tejidos sanos, son la principal causa de los efectos adversos de pembrolizumab observados en los estudios clínicos. El picor y las erupciones cutáneas, el vitíligo, la diarrea y la colitis, las enfermedades endocrinas que afectan a la hipófisis, las glándulas suprarrenales o la tiroides, la uveítis y la hepatitis se encuentran entre las reacciones adversas más comunes (irAE) [^[92]].

La combinación de nivolumab e ipilimumab mostró una alta eficacia en el tratamiento del cáncer colorrectal, según un metaanálisis y una revisión sistemática, que evaluaron la eficacia y la seguridad de ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab como monoterapia o en combinación. Las altas tasas de respuesta objetiva (ORR) y la mejora de la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) sirvieron como indicadores de esto. Además, no hubo una diferencia discernible en la incidencia de eventos adversos (EA) entre el tratamiento con ipilimumab más nivolumab (IPI + NIVO) y pembrolizumab en combinación con quimioterapia, o entre la monoterapia con pembrolizumab y IPI + NIVO. Sin embargo, es más probable que NIVO + IPI cause eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥ 3 que la monoterapia con pembrolizumab. Aún así, la heterogeneidad observada en algunos resultados sugiere la necesidad de más investigación [^[96]]. Cuando se utiliza en combinación con nivolumab y temozolomida (TMZ), el ipilimumab exhibe resultados prometedores en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS). A pesar de que los tumores MSS-mCRC suelen ser inmunológicamente "fríos" y resistentes a los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs), el estudio MAYA informó una tasa de respuesta del 45% para los pacientes con MSS-mCRC con metilación de MGMT tratados con TMZ en combinación con ipilimumab y nivolumab. Además, los estudios in vitro muestran que TMZ hace que las células MSS-CRC sean más susceptibles a la citotoxicidad mediada por las células T inducida por ipilimumab, independientemente del estado de MGMT. Estos resultados desafían las limitaciones tradicionales de los ICIs en esta cohorte de pacientes y sugieren que el ipilimumab en combinación con TMZ puede ampliar las opciones terapéuticas para el MSS mCRC [^[97]].

Nivolumab (Opdivo®), un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humanizado y altamente selectivo, inhibe el programa de muerte celular 1 (PD1) al impedir la interacción entre PD1 y sus ligandos (PDL1/PDL2), estimulando así la producción de citocinas y la proliferación de células T [^[104]]. Según investigaciones recientes, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H (aproximadamente el 4-5% de los casos) constituyen un subgrupo único definido por biomarcadores con una respuesta más pobre a la quimioterapia convencional y una menor supervivencia global en comparación con aquellos con MMR competente (pMMR) [^[105]]. La evaluación del estado de MMR/MSI es un biomarcador validado para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de responder a los inhibidores del punto de control anti-PD1. Los estudios indican una alta tasa de concordancia del 92% entre las pruebas de MMR mediante inmunohistoquímica y las pruebas de MSI mediante PCR [^[106]]. Basado en el ensayo CheckMate 142, la FDA de EE. UU. aprobó nivolumab, ya sea solo o en combinación con ipilimumab, para pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR después del fracaso de la quimioterapia convencional con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán [^[107]]. El biomarcador primario en el ensayo de fase II CheckMate-142, que examinó la monoterapia con nivolumab o en combinación con ipilimumab, fue el estado dMMR/MSI-H. El brazo de combinación del ensayo logró una ORR del 55% y una tasa de supervivencia libre de progresión de 12 meses del 71% [^[108]]. Varios estudios evaluaron la eficacia y la seguridad de la monoterapia con nivolumab o en combinación con quimioterapia u otros inhibidores del punto de control inmunitario.

El ensayo CheckMate 142 es un estudio de fase 2 multicéntrico y en curso que evalúa los inhibidores del punto de control en pacientes con cáncer colorrectal recurrente o metastásico dMMR/MSI-H. Su diseño de etiqueta abierta incluye múltiples brazos de tratamiento, administrando nivolumab como agente único y en combinación con ipilimumab [^[104]]. Basado en el ensayo CheckMate 142, se sugiere que nivolumab es una opción terapéutica prometedora para pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H previamente tratados. El estudio también encontró que la combinación de nivolumab e ipilimumab fue bien tolerada y mostró una eficacia alentadora [^[105]]. En particular, se observó un beneficio clínico en todos los subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con o sin síndrome de Lynch y aquellos con mutaciones KRAS o BRAF [^[106]].

El ensayo CheckMate 8HW es un estudio multinacional de fase 3 que asigna aleatoriamente a pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR para que reciban nivolumab más ipilimumab, nivolumab solo o quimioterapia estándar [^[109]]. En todos los tratamientos, el nivolumab más ipilimumab demostró una supervivencia libre de progresión superior en comparación con el nivolumab solo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado MSI-H/dMMR. Según los resultados, la mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó con nivolumab más ipilimumab, y fue de 39,3 meses con nivolumab. Cabe destacar que, en un análisis actualizado y con un seguimiento mínimo de 16,7 meses, la combinación de nivolumab e ipilimumab continuó demostrando un beneficio en la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia (54,1 meses frente a 5,9 meses) [^[110]].

En un ensayo de fase Ib/II, se evaluó la combinación de ONC201 y nivolumab en pacientes con cáncer colorrectal con microsatélites estables (MSS) que habían progresado después del tratamiento estándar. ONC201 es una molécula pequeña que reduce la expresión de las vías de señalización AKT y ERK al tiempo que activa simultáneamente la vía TRAIL. Aunque los datos preclínicos sugirieron una posible sinergia entre ONC201 e inhibidores de puntos de control como nivolumab, el ensayo clínico no demostró eficacia; la combinación fue bien tolerada, pero no se observaron respuestas tumorales objetivas en pacientes con cáncer colorrectal MSS refractario al tratamiento [^[111]]. Nivolumab se administra típicamente por vía intravenosa cada dos semanas. Si bien los ensayos clave utilizaron una dosis basada en el peso de 3 mg/kg, la dosis fija recomendada actualmente para el cáncer colorrectal es de 240 mg. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable [^[104]]. El evento adverso más común de la administración de nivolumab en tumores sólidos es la erupción y el prurito en más del 20% de los pacientes. Otros eventos frecuentes incluyen infecciones y edema periférico. Se observaron reacciones menos comunes, pero clínicamente importantes, como arritmia ventricular, iridociclitis, reacciones relacionadas con la infusión y neuropatía, en menos del 10% de los pacientes, a menudo acompañadas de alteraciones en los parámetros de laboratorio, como elevación de las enzimas hepáticas, hiponatremia e hiperpotasemia [^[106]].

Anti-CTLA4; ipilimumab

La activación de las células T se completa mediante una señal coestimuladora secundaria, en la que CD28 en las células T se une a las moléculas B7-2 (CD86) y B7-1 (CD80) en las células presentadoras de antígeno (APC). Esto ocurre después de que el receptor de células T (TCR) reconozca un antígeno unido al MHC en las APC [^[92], ^[93]]. CTLA-4 se encuentra elevado en las células T efectoras activadas después de la activación de las células T. Como regulador negativo, CTLA-4 contrarresta los efectos estimulantes de CD28 en las respuestas de las células T. De hecho, cuando se trata de unirse al complejo B7, CTLA-4, un homólogo de CD28, compite con CD28 y muestra una mayor afinidad por los miembros de la familia B7. La activación de las células T se inhibe mediante las interacciones de CTLA-4 con CD86 y CD80 debido a la interrupción de la producción de IL-2 y la progresión del ciclo celular. Estructuralmente, CTLA-4 se asemeja a otros correceptores de la familia Ig, como ICOS y CD28, que presentan un dominio IgV en su región extracelular. Este tallo promueve la dimerización unida por enlaces disulfuro, una porción transmembrana y una cola citoplasmática. En las células T inactivas, CTLA-4 se localiza en compartimentos intracelulares, incluidos los endosomas, la red de Golgi trans, las vesículas lisosomales y los gránulos secretores, mientras que CD28 se expresa predominantemente en la membrana plasmática. Cuando se trata de unirse a las moléculas B7, CD28 exhibe un comportamiento monovalente, mientras que CTLA-4 muestra una capacidad de unión bivalente. Estos resultados muestran que, en comparación con CD28, CTLA-4 tiene una mayor afinidad por las moléculas B7 [^[92]]. Los mecanismos inmunosupresores de CTLA-4 incluyen los siguientes: desplaza las moléculas B7 de CD28, previniendo los efectos estimulantes de la señalización de CD28; interrumpe la señalización de TCR al interactuar con PP2A y la fosfatasa de tirosina SHP2 a través de su cola citoplasmática; activa AKT y PI3K, lo que inactiva la proteína proapoptótica BAD al tiempo que aumenta los niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL y Bcl-2; acorta el tiempo entre las células T y las APC al aumentar la motilidad de las células T y disminuir la expresión de las balsas lipídicas, lo que dificulta la formación de sinapsis inmunológicas; y cuando se expresa en las células T reguladoras (Treg), CTLA-4 interactúa con CD86/CD80 en las APC, lo que provoca una señalización inversa que aumenta la expresión de IDO, agota el triptófano (causando privación de triptófano) y eleva los niveles de quinurenina, lo que en última instancia promueve la apoptosis de las células T [^[92], ^[93]]. "En resumen, comprender el papel fundamental de CTLA-4 en la restricción de la activación de las células T llevó a la hipótesis de que bloquear CTLA-4 podría mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales mediadas por las células T efectoras CD4+ y CD8+ [^[93]].

Para uso clínico, se han desarrollado dos anticuerpos monoclonales que se dirigen a CTLA-4, tremelimumab e ipilimumab. Un anticuerpo monoclonal IgG1k completamente humano que se dirige a CTLA-4 se llama ipilimumab (Yervoy®) [^[92]]. Según el estudio CheckMate 142, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el uso de nivolumab, ya sea en combinación con ipilimumab o solo, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o con alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H) que habían progresado después del tratamiento con oxaliplatino, fluoropirimidina e irinotecán. La tasa de respuesta completa fue del 13%, la tasa de control de la enfermedad fue del 84% (IC del 95%, 70,5 a 93,5) y la tasa de respuesta objetiva fue del 69% (IC del 95%, 53 a 82). Se observaron resultados clínicos positivos independientemente de las características demográficas y tumorales de referencia, incluida la presencia de una mutación BRAF o KRAS. En el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H, el régimen de nivolumab más ipilimumab a baja dosis demostró una eficacia sólida, resultados clínicos favorables y una excelente tolerabilidad [^[94]].

Para hasta cuatro dosis, ipilimumab se administra por vía intravenosa (IV) a una dosis de 1 mg/kg cada 3 semanas a individuos con cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H [^[95]]. Se encontró que la vida media del plasma de ipilimumab es de aproximadamente 15 días [^[92], ^[93]]. Los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), o el aumento de las reacciones inmunitarias contra los tejidos sanos, son la causa principal de los efectos secundarios de ipilimumab observados en los estudios clínicos. El picazón y las erupciones cutáneas, el vitiligo, la diarrea y la colitis, las enfermedades endocrinas que afectan a la glándula pituitaria, la glándula suprarrenal o la glándula tiroides, la uveítis y la hepatitis se encuentran entre las reacciones adversas más comunes (irAE) [^[92]].

La combinación de nivolumab e ipilimumab mostró una alta eficacia en el tratamiento del cáncer colorrectal, según un metaanálisis y una revisión sistemática, que evaluaron la eficacia y la seguridad de ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab como monoterapia o en combinación. Las altas tasas de respuesta objetiva (ORR) y la mejora de la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) sirvieron como indicadores de esto. Además, no hubo una diferencia discernible en la incidencia de eventos adversos (EA) entre el tratamiento con ipilimumab más nivolumab (IPI + NIVO) y pembrolizumab en combinación con quimioterapia, o entre pembrolizumab en monoterapia e IPI + NIVO. Sin embargo, es más probable que NIVO + IPI cause eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥ 3 que pembrolizumab en monoterapia. Aún así, la heterogeneidad observada en algunos resultados sugiere la necesidad de más investigación [^[96]]. Cuando se utiliza en combinación con nivolumab y temozolomida (TMZ), ipilimumab exhibe resultados prometedores en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS). A pesar de que los tumores MSS-mCRC suelen ser inmunológicamente "fríos" y resistentes a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), el estudio MAYA informó una tasa de respuesta del 45% para los pacientes con MSS-mCRC metilados en MGMT tratados con TMZ en combinación con ipilimumab y nivolumab. Además, los estudios in vitro muestran que TMZ hace que las células MSS-CRC sean más susceptibles a la citotoxicidad mediada por las células T inducida por ipilimumab, independientemente del estado de MGMT. Estos resultados desafían las limitaciones tradicionales de los ICIs en esta cohorte de pacientes y sugieren que ipilimumab en combinación con TMZ puede ampliar las opciones terapéuticas para MSS mCRC [^[97]].

Anti-PD-1

El receptor transmembrana conocido como PD1 es una molécula de punto de control involucrada en la regulación de la respuesta inmunitaria [^[98], ^[99]]. PD1 se une a PDL2 y a la proteína de muerte celular programada 1 (PDL1). Juntos, PD1, PDL2 y PDL1 son proteínas transmembrana. PD1 se expresa en las células T CD8+ y CD4+, células B, células NK, macrófagos y células dendríticas activadas. PDL1 se encuentra en las células B, T, dendríticas y Treg. INF- también puede causar que PDL1 se exprese en las células epiteliales y otras células no hematopoyéticas. La expresión de PDL2 se limita con frecuencia a la activación por IL-4 e INF-γ, especialmente en macrófagos y células dendríticas. Las APC y las células T activadas pueden proporcionar señales inhibitorias cuando PDL1 se une a su CD80. Independientemente de PD1, PDL2 se une a RGMb y envía señales inhibitorias a las células T. Al igual que CTLA-4/CD28, PDL2 y PDL1 pueden interactuar con otra molécula coestimuladora para generar señales de las células T [^[98]]. En el cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites, PDL1 se expresa principalmente en las células mieloides, incluidas los monocitos y las células dendríticas. Cuando PD1 en las células T y PDL1 en las APC interactúan, las células T se transforman en células T reguladoras inducidas, que inhiben posteriormente la actividad de las células T citotóxicas. Debido a que PDL1 es una proteína transmembrana, la señalización inversa a través de ella permite que las células tumorales sobrevivan a la muerte inducida por CTL [^[98]]. Por lo tanto, prevenir la formación del complejo PD1:PDL1 es una terapia inmunológica contra el cáncer esencial [^[98], ^[99]]. Un predictor y biomarcador crucial de la respuesta de las células tumorales a la inhibición de PD1 es el nivel de expresión de PDL1. Una inmunidad antitumoral preexistente más activa puede demostrarse indirectamente mediante una mayor expresión de PDL1. La expresión de PDL1 en las células cancerosas aumenta a medida que las citoquinas proinflamatorias, como INF-, son secretadas por los linfocitos T activados a medida que invaden el tumor. Sin embargo, existen varios desafíos en el uso de la expresión de PDL1 como biomarcador para la terapia contra el cáncer que bloquea PDL1, incluido su patrón de distribución desigual en diferentes regiones tumorales, su naturaleza dinámica a lo largo del tiempo y el desafío de distinguir entre la expresión superficial, que es terapéuticamente significativa, y la expresión intracelular, que no es terapéuticamente significativa. Además, el impacto de la expresión de PDL1 en las células mieloides y las APC puede ser inesperado [^[98]].

Pembrolizumab

El anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda®) (isotipo IgG4 kappa) funciona inhibiendo competitivamente la unión de PDL1 a PD1 [^[98], ^[99]]. Pembrolizumab no tiene actividad citotóxica porque se une a PD1 sin activar el complemento ni involucrar a los receptores Fc [^[98]]. En un estudio de fase 3 de etiqueta abierta, se administró pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) o quimioterapia (tratamiento basado en 5-fluorouracilo, con o sin bevacizumab o cetuximab, cada 2 semanas) a 307 pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR para evaluar la eficacia de pembrolizumab. Los resultados demostraron que pembrolizumab condujo a una supervivencia libre de progresión significativamente mejor en comparación con la quimioterapia y a menos eventos adversos relacionados con el tratamiento como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR [^[100]]. Dado que la expresión de PDL1 solo se produjo en los tumores dMMR [^[98]].

Los eventos adversos inmunomediados (irAE), o el aumento de las reacciones inmunitarias contra los tejidos sanos, son la causa principal de los efectos secundarios de pembrolizumab observados en los estudios clínicos. Entre ellos se encuentran los eventos adversos inmunomediados de la piel (pénfigo ampolloso, necrosis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson), las endocrinopatías inmunomediadas (trastornos de la tiroides, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1), la neumonitis inmunomediada, la hepatitis/hepatotoxicidad inmunomediada, la colitis [^[101]], la elevación de la alanina aminotransferasa, el agotamiento, la diarrea [^[102]] y la neutropenia [^[103]]. La tabla 2 resume los anticuerpos monoclonales no conjugados clave utilizados en el cáncer colorrectal, incluidos los antígenos diana, el formato y los resultados de la indicación.

Nivolumab

Nivolumab (Opdivo®), un anticuerpo monoclonal IgG4 totalmente humanizado y altamente selectivo, inhibe el punto de control inmunitario Programmed Death-1 (PD1) al impedir la interacción entre PD1 y sus ligandos (PDL1/PDL2), estimulando así la producción de citocinas y la proliferación de células T [^[104]]. Según investigaciones recientes, los pacientes con dMMR/MSI-H en el cáncer colorrectal metastásico (cCRM) (aproximadamente el 4-5% de los casos) constituyen un subgrupo único definido por biomarcadores con una respuesta más pobre a la quimioterapia convencional y una menor supervivencia global en comparación con aquellos con MMR competente (pMMR) [^[105]]. La evaluación del estado de MMR/MSI es un biomarcador validado para identificar a los pacientes que probablemente responderán a los inhibidores del punto de control anti-PD1. Los estudios indican una alta tasa de concordancia del 92% entre las pruebas de MMR mediante inmunohistoquímica (IHQ) y las pruebas de MSI mediante PCR [^[106]]. Basándose en el ensayo CheckMate 142, la FDA de EE. UU. aprobó nivolumab, ya sea solo o en combinación con ipilimumab, para pacientes con cCRM metastásico MSI-H/dMMR después del fracaso de la quimioterapia convencional con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán [^[107]]. El principal biomarcador en el ensayo de fase II CheckMate-142, que examinó nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab, fue el estado dMMR/MSI-H_. El brazo de combinación del ensayo logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 55% y una tasa de supervivencia libre de progresión (PFS) a los 12 meses del 71% [^[108]]. Varios estudios evaluaron la eficacia y la seguridad de nivolumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia u otros inhibidores del punto de control inmunitario.

El ensayo CheckMate 142 es un estudio de fase 2, multicéntrico y en curso que evalúa los inhibidores del punto de control en pacientes con cCRM recurrente o metastásico dMMR/MSI-H. Su diseño de etiqueta abierta incluye múltiples brazos de tratamiento, administrando nivolumab como agente único y en combinación con ipilimumab [^[104]]. Basándose en el ensayo CheckMate 142, se sugiere que nivolumab es una opción terapéutica prometedora para pacientes con cCRM metastásico dMMR/MSI-H previamente tratados. El estudio también encontró que la combinación de nivolumab e ipilimumab fue bien tolerada y mostró una eficacia alentadora [^[105]]. En particular, se observó un beneficio clínico en todos los subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con o sin síndrome de Lynch y aquellos con mutaciones de KRAS o BRAF [^[106]].

El ensayo CheckMate 8HW es un estudio de fase 3, multinacional, que asigna aleatoriamente a pacientes con cCRM metastásico MSI-H/dMMR para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab solo o quimioterapia estándar [^[109]]. En todas las líneas de tratamiento, nivolumab más ipilimumab demostró una supervivencia libre de progresión superior a nivolumab solo en pacientes con cCRM metastásico MSI-H/dMMR_ confirmado. Según los resultados, la mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó con nivolumab más ipilimumab, y fue de 39,3 meses con nivolumab. Cabe destacar que, en un análisis actualizado y con un seguimiento mínimo de 16,7 meses, la combinación de nivolumab e ipilimumab continuó demostrando un beneficio en la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia (54,1 meses frente a 5,9 meses) [^[110]].

En un ensayo de fase Ib/II, se evaluó la combinación de ONC201 y nivolumab en pacientes con cCRM con microsatélites estables (MSS) que habían progresado después del tratamiento estándar. ONC201 es una molécula pequeña que reduce la actividad de las vías de señalización AKT y ERK al tiempo que activa simultáneamente la vía TRAIL. Aunque los datos preclínicos sugirieron una posible sinergia entre ONC201 y los inhibidores del punto de control como nivolumab, el ensayo clínico no demostró eficacia; la combinación fue bien tolerada, pero no se observaron respuestas tumorales objetivas en pacientes con cCRM MSS refractario al tratamiento [^[111]]. Nivolumab se administra típicamente por vía intravenosa cada dos semanas. Si bien los ensayos clave utilizaron una dosis basada en el peso de 3 mg/kg, la dosis fija recomendada actualmente para el cáncer colorrectal es de 240 mg. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable [^[104]]. El evento adverso más común de la administración de nivolumab en tumores sólidos es la erupción y el prurito en más del 20% de los pacientes. Otros eventos frecuentes incluyen infecciones y edema periférico. Reacciones menos comunes, pero clínicamente importantes, como arritmia ventricular, iridociclitis, reacciones relacionadas con la infusión y neuropatía, se observaron en menos del 10% de los pacientes, a menudo acompañadas de alteraciones en los parámetros de laboratorio, como elevación de las enzimas hepáticas, hiponatremia e hiperpotasemia [^[106]].

Anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos

La aparición de los anticuerpos monoclonales ha cambiado fundamentalmente el paradigma del tratamiento oncológico al dirigirse con precisión a los antígenos asociados al tumor. Sin embargo, la monoterapia con anticuerpos monoclonales a menudo resulta inadecuada, posiblemente debido a una eficacia citotóxica comparativamente menor contra las células neoplásicas en comparación con la quimioterapia convencional. Por lo tanto, se ha creado un enfoque innovador conocido como conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) para abordar la incompatibilidad entre los anticuerpos monoclonales y los agentes citotóxicos, mejorando así el índice terapéutico [^[112]]. Los ADC suelen consistir en anticuerpos monoclonales que se dirigen específicamente a los tumores y están unidos a un agente citotóxico mediante un compuesto químico cuidadosamente diseñado, lo que permite una orientación precisa y una alta potencia. Además, el emparejamiento del agente citotóxico con un anticuerpo hidrofílico de gran tamaño reduce su absorción no específica en las células que carecen del antígeno diana, lo que a su vez aumenta la eficacia terapéutica del ADC [^[112]]. Los ADC permiten la administración directa de fármacos de alta potencia a las células cancerosas, reduciendo así el daño colateral a los tejidos sanos y limitando los efectos adversos sistémicos. Los primeros esfuerzos en este campo implicaron la conjugación de anticuerpos monoclonales con fármacos de quimioterapia convencionales como metotrexato, doxorrubicina y cisplatino. Sin embargo, estos ADC de primera generación se enfrentaron a importantes desafíos, incluida una toxicidad grave y una eficacia terapéutica limitada, lo que condujo a resultados clínicos decepcionantes en muchos pacientes. Estas deficiencias impulsaron el desarrollo de ADC de segunda generación, que se diseñaron para abordar las limitaciones de los diseños anteriores, mejorando tanto la seguridad como la eficacia terapéutica [^[113]]. La investigación de los factores que subyacen al fracaso de los ADC de primera generación reveló varios criterios críticos para el éxito. Un requisito importante es la naturaleza no tóxica del fármaco conjugado a las concentraciones plasmáticas circulantes hasta que se administra y se activa dentro de las células tumorales diana. Además, la carga citotóxica debe exhibir una potencia superior a la del anticuerpo no conjugado por sí solo [^[114], ^[115]].

Numerosos fármacos ADC han recibido la aprobación a nivel mundial para neoplasias sólidas y cánceres hematológicos, y más de 100 candidatos a ADC se están probando actualmente en ensayos clínicos en diferentes fases [^[112]]. En los próximos años, se prevé que los ADC reemplacen a las quimioterapias convencionales, ya que anuncian una nueva era de tratamiento del cáncer dirigido con una variedad cada vez mayor de dianas e indicaciones. Los anticuerpos utilizados para la producción de ADC suelen ser IgG, con un enfoque en la subclase IgG1. La toxicidad fuera del objetivo se minimiza ya que los antígenos óptimos están ampliamente distribuidos en las células cancerosas y se encuentran con poca frecuencia en las células normales. Los anticuerpos se conjugan con cargas terapéuticas mediante enlaces innovadores que tienen diversas propiedades que se pueden manipular estratégicamente para aplicaciones terapéuticas [^[116]]. En el caso del cCRM, los anticuerpos monoclonales se dirigen a vías de señalización específicas en el crecimiento y la supervivencia del tumor, lo que se mencionó en la sección anterior [^[12]].

Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos

Al combinar la orientación precisa de los anticuerpos monoclonales con la potente citotoxicidad de los fármacos quimioterapéuticos convencionales, los ADC representan un avance revolucionario en el tratamiento del cáncer. Los ADC han revolucionado el paradigma terapéutico al proporcionar un equilibrio potente entre seguridad y eficacia en el tratamiento del cáncer contemporáneo, administrando específicamente cargas a las células cancerosas al tiempo que preservan los tejidos sanos [^[117]]. Estos agentes actúan interfiriendo con múltiples procesos, incluida la administración de cargas citotóxicas a las células tumorales, la activación de las respuestas inmunitarias y la interrupción de las vías de señalización que promueven el tumor [^[118]]. Su eficacia terapéutica se mejora a través de mecanismos distintos pero relacionados, que incluyen la unión y la captación específicas de antígenos, la citotoxicidad mediada por el sistema inmunitario y la inhibición de la transducción de señales. A continuación, presentamos una explicación completa e integrada de los mecanismos de los ADC. La teoría de la "bala mágica" de Paul Ehrlich, que se desarrolló hace más de un siglo, sirvió de inspiración para el legado terapéutico de los ADC, que representan un enfoque revolucionario para el tratamiento del cáncer. Los ADC, que están diseñados para ser dirigidos con precisión como "misiles biológicos", proporcionan a los oncólogos las herramientas exactas que necesitan para dirigirse a las células tumorales al tiempo que minimizan el daño a los órganos sanos. Los ADC amplían las opciones terapéuticas al combinar el potente potencial de eliminación de células de las moléculas pequeñas con la orientación precisa de los anticuerpos monoclonales, lo que da como resultado una terapia más eficaz con menos efectos secundarios [^[119]–^[122]]. La figura 3A muestra el mecanismo principal de los ADC.

Utilizando un método de administración a medida, los ADC administran potentes fármacos anticancerígenos directamente a las células cancerosas. Después de la inyección intravenosa, estos compuestos circulan en la sangre y llegan a los tejidos tumorales aprovechando la larga vida media del anticuerpo monoclonal. El anticuerpo del ADC se une específicamente a los antígenos de la superficie de las células cancerosas y hace que el complejo ADC-antígeno sea captado por la célula mediante el proceso de endocitosis. Dentro de la célula, este complejo sigue la vía endolisosomal, y el tipo de enlace (cleavable o no cleavable) determina dónde y cómo se libera el fármaco. Los enlaces cleavables permiten la liberación del fármaco en el compartimento endolisosomal a través de mecanismos específicos como la escisión enzimática, la hidrólisis o la reducción, lo que permite la difusión a las células vecinas a través del efecto de "espectador". Por el contrario, los enlaces no cleavables proporcionan una mayor estabilidad en la circulación, pero requieren la degradación completa del anticuerpo en el lisosoma para la liberación de la carga, lo que limita los efectos fuera del objetivo. Cuando la carga liberada puede atravesar las membranas o penetrar en las células, puede desencadenar un efecto de "espectador" que aumenta la eficacia del ADC. Además, este efecto de "espectador" de los fármacos puede modificar el microambiente tumoral, lo que podría amplificar la capacidad de los ADC para destruir las células cancerosas. Una vez liberado, el fármaco citotóxico ataca a los componentes intracelulares, como los microtúbulos (en los fármacos antimitóticos) o el ADN (en los agentes genotóxicos), eliminando las células cancerosas al tiempo que causa el menor daño posible a las áreas sanas (figura 3B) [^[122]–^[124]].

Los ADC son un enfoque revolucionario en la terapia del cáncer que permite la administración específica de fármacos a las células cancerosas mediante la unión dirigida de agentes citotóxicos a anticuerpos monoclonales, reduciendo así los efectos secundarios en los tejidos sanos. Además de los efectos anticancerígenos directos del fármaco, estos compuestos también activan diversas respuestas inmunitarias, que incluyen ADCP, ADCC y CDC. Estos mecanismos inmunitarios están mediados por la región Fc del anticuerpo, que permite la interacción con las células inmunitarias efectoras y el sistema del complemento [^[125], ^[126]]. En algunos ADC, la región Fab del anticuerpo es capaz de unirse específicamente a los epítopos antigénicos en el exterior de las células tumorales o infectadas por virus. Al mismo tiempo, la región Fc del anticuerpo interactúa con los receptores Fc (FcR) en la superficie de las células inmunitarias asesinas (incluidas las células NK, los macrófagos y otras células efectoras). Este mecanismo dual da como resultado efectos citotóxicos directos contra las células diana (figura 3C).

Además, la porción de anticuerpo de los ADC es capaz de actuar no solo como un transportador de fármacos al unirse específicamente a un epítopo antigénico en las células cancerosas, sino que también puede bloquear las vías de señalización descendentes del receptor. Esta doble propiedad puede inhibir simultáneamente la transducción de señales de crecimiento tumoral y administrar el fármaco citotóxico a las células cancerosas de manera dirigida (Fig. 3D). Un ejemplo destacado de este mecanismo es T-DM1, que se une al receptor HER2 en las células cancerosas, no solo liberando su carga citotóxica, sino también interrumpiendo las vías de señalización celular clave, como PI3K/AKT y MAPK/ERK, al evitar la formación de heterodímeros HER2/HER1, HER2/HER3 o HER2/HER4. Esta doble interferencia conduce a la supresión de la proliferación celular, la reducción de la supervivencia de las células tumorales y, en última instancia, a la inducción de la apoptosis [^[127], ^[128]].

En la siguiente sección, exploraremos los ADC en profundidad, centrándonos en sus aplicaciones emergentes en varios tipos de cáncer para ilustrar su papel transformador en la oncología moderna.

Conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2

En la oncología clínica, las estrategias anticancerígenas dirigidas a HER2 pueden eliminar selectivamente las células tumorales al tiempo que minimizan el daño colateral a los tejidos normales adyacentes. La amplificación y/o la sobreexpresión del gen HER2 pueden iniciar una serie de procesos celulares desregulados, que incluyen una diferenciación aberrante, proliferación, carcinogénesis y metástasis, mediados por vías de señalización interconectadas como MAPK y PI3K/Akt y la activación de la vía [^[129]]. El cáncer de mama, el cáncer gástrico, el colangiocarcinoma, el cáncer colorrectal y el carcinoma urotelial se encuentran entre los tipos de tumores que presentan amplificación o expresión aberrante de HER2; las terapias dirigidas a HER2 pueden ser muy beneficiosas para el tratamiento de estas afecciones [^[130]–^[132]]. RC48, T-DXd y T-DM1 son tres ADC que se dirigen a HER2 y que han sido autorizados sucesivamente.

Los pacientes con cáncer de mama metastásico que son HER2-positivos y que previamente han recibido taxanos y trastuzumab, ya sea solos o en combinación, ahora pueden recibir T-DM1, un ADC de primera generación compuesto por trastuzumab conectado al inhibidor de la tubulina DM1 a través de un enlace no escindible. T-DXd consta de tres componentes principales: el anticuerpo trastuzumab, un enlazador escindible y el fármaco anticancerígeno droxtecan, que es un inhibidor de la topoisomerasa I. Los estudios clínicos han confirmado que T-DXd es muy eficaz en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico HER2-positivo que han mostrado resistencia a los tratamientos iniciales, y se utiliza como una opción de tratamiento eficaz en las etapas posteriores de la enfermedad [^[133]]. El carcinoma urotelial y el cáncer gástrico avanzado o metastásico HER2-positivo pueden tratarse con RC48, un ADC compuesto por un anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 (hertuzumab) acoplado al inhibidor de los microtúbulos monometil auristatina E (MMAE) a través de un enlazador escindible [^[119]]. La investigación preclínica ha demostrado que, en el cáncer de mama y el cáncer gástrico HER2-positivo, RC48 tiene una actividad antitumoral notablemente mayor que T-DM1. En consecuencia, es imprescindible investigar los ADC dirigidos a HER2 de forma aislada y/o en combinación con otras modalidades terapéuticas para el tratamiento de los tumores sólidos HER2-positivos [^[134]].

Liu et al. evaluaron la eficacia del ADC dirigido a HER2, RC48, como monoterapia y en combinación con gemcitabina (GEM) para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado HER2-positivo. HER2 se sobreexpresó en el 74% de las muestras de pacientes con cáncer colorrectal, y RC48 demostró una potente inhibición tumoral dependiente de la dosis en las líneas celulares de cáncer colorrectal HER2-positivo (IC50: 1,55–3,79 µg/mL), induciendo la apoptosis al reducir la expresión de proteínas de supervivencia clave (C-MYC, MCL1, BCL2) y la detención del ciclo celular (fase M/G2). In vivo, RC48 produjo tasas de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 50,2% en los xenoinjertos HCT116 y del 88,2% en los xenoinjertos COLO205, con una confirmación adicional de la regresión tumoral y los beneficios para la supervivencia en los modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX). La terapia combinada con GEM mejoró significativamente los efectos antiproliferativos, reduciendo la carga tumoral e induciendo la apoptosis a través de la modulación de varias vías de señalización, incluidas p53, PI3K-AKT, Foxo y MAPK. En los modelos CDX y PDX, RC48 + GEM lograron tasas de TGI del 85,8–93,4%, con una disminución de la expresión de Ki-67 y un aumento de la apoptosis, al tiempo que se mantuvo un perfil de seguridad favorable. Estos hallazgos destacan a RC48 como una prometedora estrategia terapéutica para el cáncer colorrectal HER2-positivo, en particular en combinación con GEM, ofreciendo un posible enfoque para superar la resistencia a la quimioterapia y justificando una mayor investigación clínica [^[135]].

El ensayo de fase II HERB informó que trastuzumab deruxtecan, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2, logró una actividad antitumoral clínicamente significativa y respuestas sostenidas en pacientes con cánceres del tracto biliar HER2-positivo, incluidos el colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, lo que sugiere su potencial como una estrategia terapéutica eficaz en esta población de difícil tratamiento [^[136]]. Las revisiones exhaustivas de la evidencia reciente enfatizan que los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2, en particular trastuzumab deruxtecan, representan un prometedor nuevo enfoque de tratamiento para el colangiocarcinoma, proporcionando señales de eficacia alentadoras y ampliando el panorama terapéutico más allá de la quimioterapia convencional [^[137]].

Anticuerpos monoclonales conjugados a fármacos en el cáncer colorrectal

Fam-trastuzumab deruxtecan

Un fármaco del grupo ADC, que se utiliza en el tratamiento de los cánceres causados por el aumento de HER2, es Fam-trastuzumab deruxtecan, denominado deruxtecan, que incluye un inhibidor de la topoisomerasa I denominado deruxtecan y un anticuerpo monoclonal humano contra HER2 [^[138]]. Su metabolismo se puede dividir en dos secciones: CYP3A4 metaboliza principalmente Dxd, mientras que las vías catabólicas descomponen el anticuerpo IgG1 HER2 en péptidos y pequeños aminoácidos. Tiene una vida media de 5,7 días y una eliminación diaria de 0,42 L [^[139]]. Este fármaco ha demostrado complicaciones pulmonares, especialmente enfermedad pulmonar intersticial [^[140]].

Fam-trastuzumab deruxtecan muestra sus efectos antitumorales en los cánceres con niveles elevados de HER2, como el cáncer de mama, pulmón, ovario y colorrectal. Los resultados recientes que sugieren que ciertos fármacos, incluido deruxtecan, pueden tener una actividad antitumoral mejorada en los cánceres con vías de reparación del ADN comprometidas refuerzan la idea del uso de ADC que dañan el ADN en los subtipos moleculares con vías de reparación del ADN comprometidas. DESTINY es una serie de estudios de fase III/II en curso que se están utilizando para examinar este medicamento. Estos estudios son necesarios para evaluar la capacidad de traslación de los estudios preclínicos y de fase I a la prueba de concepto en el entorno clínico. Los ADC basados en inhibidores de la topoisomerasa I en combinación con terapias de inmuno-oncología también han demostrado efectos aditivos en modelos preclínicos. Esto ha iniciado posteriormente investigaciones clínicas impulsadas por esta combinación para mejorar los resultados clínicos [^[141]].

En un informe de caso reciente, una mujer de 78 años con cáncer colorrectal metastásico que presentaba una mutación HER2 L726I pero no amplificación ni sobreexpresión de HER2 mostró una respuesta clínica impresionante a Fam-trastuzumab deruxtecan. Este caso destaca el potencial de eficacia de los tratamientos dirigidos a HER2, incluso en ausencia de amplificación de HER2, lo que subraya la importancia de las pruebas genómicas integrales en los cánceres metastásicos. La mejora significativa de la paciente en la carga de la enfermedad y los marcadores tumorales después del tratamiento subraya la necesidad de realizar más pruebas clínicas para explorar el potencial terapéutico de Fam-trastuzumab deruxtecan en pacientes con mutaciones HER2 poco comunes [^[142]]. Este hallazgo se alinea con los ensayos DESTINY en curso, que tienen como objetivo validar los beneficios clínicos de las terapias dirigidas a HER2 en varios tipos de cáncer, incluidos aquellos con alteraciones genéticas raras. La eficacia de Fam-trastuzumab deruxtecan en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo se ve aún más respaldada por la investigación DESTINY-CRC01, un ensayo de fase II. En este estudio, 53 pacientes con neoplasias HER2-positivas (ISH-positivas y IHC2+ o IHC3+) demostraron una tasa de respuesta objetiva del 45,3% después de una mediana de seguimiento de 27,1 semanas [^[143]]. Basado en la expresión de HER2, el ensayo de fase II DESTINY-CRC01 evaluó trastuzumab deruxtecan (T-DXd) en tres cohortes. La cohorte A (HER2-alta) tuvo una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 6,9 meses y una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 45,3%; los biomarcadores necesarios fueron HER2 IHC 3+ o 2+/ISH+ y RAS/RAF de tipo salvaje [^[144]]. Estos resultados destacan la importancia de la terapia dirigida a HER2 para esta población de pacientes al demostrar que trastuzumab deruxtecan tiene una eficacia prometedora y duradera en el cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo que es resistente a los tratamientos estándar [^[143]].

Cabe destacar que se están estudiando activamente otros ADC prometedores para el tratamiento del cáncer colorrectal, incluido T-DM1 (dirigido a HER2) y sacituzumab govitecan (dirigido a Trop-2). Debido a su etapa temprana de desarrollo y a la profundidad de la investigación en curso, estos agentes se analizan en detalle en la sección "Perspectivas futuras" de esta revisión. Se proporciona un resumen de los ADC clave que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos para el cáncer colorrectal, incluido Fam-trastuzumab deruxtecan (enlazador: tetraapéptido escindible, fase del ensayo/NCT: fase II/NCT03384940, efecto secundario principal: enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis), sacituzumab govitecan (enlazador: hidrolizable CL2A, fase del ensayo/NCT: fase I/II/NCT01631552, efecto secundario principal: neutropenia/diarrea/fatiga/náuseas) y ado-trastuzumab emtansina (T-DM1; enlazador: tioéter no escindible, fase del ensayo/NCT: fase II/NCT05673928, efecto secundario principal: riesgo de hepatotoxicidad/trombocitopenia) en la tabla 3.

Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales conjugados a fármacos

Al combinar la orientación precisa de los anticuerpos monoclonales con la potente citotoxicidad de los fármacos quimioterapéuticos convencionales, los ADC representan un avance revolucionario en el tratamiento del cáncer. Los ADC han revolucionado el paradigma terapéutico al proporcionar un equilibrio potente entre seguridad y eficacia en el tratamiento del cáncer contemporáneo, al administrar de forma específica cargas útiles a las células cancerosas al tiempo que preservan los tejidos sanos [^[117]]. Estos agentes funcionan al interferir con múltiples procesos, incluido el suministro de cargas útiles citotóxicas a las células tumorales, la activación de las respuestas inmunitarias y la interrupción de las vías de señalización que promueven el tumor [^[118]]. Su eficacia terapéutica se mejora a través de mecanismos distintos pero relacionados, que incluyen la unión y la captación específicas de antígenos, la citotoxicidad mediada por el sistema inmunitario y la inhibición de la transducción de señales. A continuación, presentamos una explicación completa e integrada de los mecanismos de los ADC. La teoría de la "bala mágica" de Paul Ehrlich, desarrollada hace más de un siglo, sirvió de inspiración para el legado terapéutico de los ADC, que representan un enfoque revolucionario del tratamiento del cáncer. Los ADC, diseñados para ser "misiles biológicos" dirigidos con precisión, proporcionan a los oncólogos las herramientas exactas que necesitan para atacar las células tumorales al tiempo que minimizan el daño a los órganos sanos. Los ADC amplían las opciones terapéuticas al combinar el potente potencial de eliminación de células de las moléculas pequeñas con la orientación precisa de los anticuerpos monoclonales, lo que da como resultado una terapia más eficaz con menos efectos secundarios [^[119]–^[122]]. La figura 3A muestra el mecanismo principal de los ADC.

Mediante un método de administración personalizado, los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) administran potentes fármacos anticancerígenos directamente a las células cancerosas. Tras la inyección intravenosa, estos compuestos circulan en la sangre y alcanzan los tejidos tumorales aprovechando la larga vida media del anticuerpo monoclonal. El anticuerpo del ADC se une específicamente a los antígenos de la superficie de las células cancerosas y provoca que el complejo ADC-antígeno sea captado por la célula mediante el proceso de endocitosis. Dentro de la célula, este complejo sigue la vía endolisosomal, y el tipo de enlace (clivable o no clivable) determina dónde y cómo se libera el fármaco. Los enlaces clivables permiten la liberación del fármaco en el compartimento endolisosomal a través de mecanismos específicos, como la escisión enzimática, la hidrólisis o la reducción, lo que permite la difusión a las células vecinas a través del efecto de espectador. Por el contrario, los enlaces no clivables proporcionan una mayor estabilidad en la circulación, pero requieren la degradación completa del anticuerpo en el lisosoma para la liberación del fármaco, lo que limita los efectos fuera del objetivo. Cuando el fármaco liberado puede atravesar las membranas o penetrar en las células, puede desencadenar un efecto de espectador que aumenta la eficacia del ADC. Además, este efecto de espectador de los fármacos puede modificar el microambiente tumoral, lo que podría amplificar la capacidad de los ADC para destruir las células cancerosas. Una vez liberado, el fármaco citotóxico ataca a los componentes intracelulares, como los microtúbulos (en los fármacos antimitóticos) o el ADN (en los agentes genotóxicos), eliminando las células cancerosas al tiempo que causa el menor daño posible a las áreas sanas (Fig. 3B) [^[122]–^[124]].

Los ADC son un enfoque revolucionario en la terapia del cáncer que permite la administración específica de fármacos a las células cancerosas mediante la unión dirigida de agentes citotóxicos a anticuerpos monoclonales, minimizando así los efectos secundarios en los tejidos sanos. Además de los efectos anticancerígenos directos del fármaco, estos compuestos también activan diversas respuestas inmunitarias, como ADCP, ADCC y CDC. Estos mecanismos inmunitarios están mediados por la región Fc del anticuerpo, que permite la interacción con las células inmunitarias efectoras y el sistema del complemento [^[125], ^[126]]. En algunos ADC, la región Fab del anticuerpo es capaz de unirse específicamente a los epítopos antigénicos en el exterior de las células tumorales o infectadas por virus. Al mismo tiempo, la región Fc del anticuerpo interactúa con los receptores Fc (FcR) en la superficie de las células inmunitarias asesinas (incluidas las células NK, los macrófagos y otras células efectoras). Este mecanismo dual da como resultado efectos citotóxicos directos contra las células diana (Fig. 3C).

Además, la porción de anticuerpo de los ADC es capaz de actuar no solo como un transportador de fármacos al unirse específicamente a un epítopo antigénico en las células cancerosas, sino que también puede bloquear las vías de señalización posteriores del receptor. Esta doble propiedad puede inhibir simultáneamente la transducción de las señales de crecimiento tumoral y administrar el fármaco citotóxico a las células cancerosas de forma dirigida (Fig. 3D). Un ejemplo destacado de este mecanismo es T-DM1, que se une al receptor HER2 de las células cancerosas, no solo liberando su carga citotóxica, sino también interrumpiendo las vías de señalización celular clave, como PI3K/AKT y MAPK/ERK, al evitar la formación de heterodímeros HER2/HER1, HER2/HER3 o HER2/HER4. Esta doble interferencia conduce a la supresión de la proliferación celular, la reducción de la supervivencia de las células tumorales y, en última instancia, a la inducción de la apoptosis [^[127], ^[128]].

En la siguiente sección, exploraremos los ADC en profundidad, centrándonos en sus aplicaciones emergentes en varios tipos de cáncer para ilustrar su papel transformador en la oncología moderna.

Conjugado anticuerpo-fármaco anti-HER2

En la oncología clínica, las estrategias anticancerígenas dirigidas a HER2 pueden eliminar selectivamente las células tumorales al tiempo que minimizan el daño colateral a los tejidos normales adyacentes. La amplificación y/o la sobreexpresión del gen HER2 pueden iniciar una serie de procesos celulares desregulados, incluidos la diferenciación, la proliferación, la carcinogénesis y la metástasis aberrantes, mediados por vías de señalización interconectadas como MAPK y PI3K/Akt y la activación de la vía [^[129]]. El cáncer de mama, el cáncer gástrico, el colangiocarcinoma, el cáncer colorrectal y el carcinoma urotelial se encuentran entre los tipos de tumores que presentan amplificación o expresión aberrante de HER2; las terapias dirigidas a HER2 pueden ser muy beneficiosas para el tratamiento de estas afecciones [^[130]–^[132]]. RC48, T-DXd y T-DM1 son tres ADC que se dirigen a HER2 y que se han autorizado sucesivamente.

Los pacientes con cáncer de mama metastásico que son HER2-positivos y que previamente han recibido taxano y trastuzumab, ya sea solos o en combinación, ahora pueden recibir T-DM1, un ADC de primera generación compuesto por trastuzumab conectado al inhibidor de la tubulina DM1 mediante un enlace no clivable. T-DXd consta de tres componentes principales: el anticuerpo trastuzumab, un enlace clivable y el fármaco anticancerígeno droxtecan, que es un inhibidor de la topoisomerasa I. Los estudios clínicos han confirmado que T-DXd es muy eficaz en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico HER2-positivo que han mostrado resistencia a los tratamientos iniciales, y se utiliza como una opción de tratamiento eficaz en las etapas posteriores de la enfermedad [^[133]]. El carcinoma urotelial y el cáncer gástrico avanzado o metastásico HER2-positivo pueden tratarse con RC48, un ADC compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado (hertuzumab) acoplado al inhibidor de los microtúbulos monometil auristatina E (MMAE) mediante un enlace clivable [^[119]]. La investigación preclínica ha demostrado que, en el cáncer de mama y el cáncer gástrico HER2-positivo, RC48 tiene una actividad antitumoral notablemente mayor que T-DM1. En consecuencia, es imprescindible investigar los ADC dirigidos a HER2 de forma aislada y/o en combinación con otras modalidades terapéuticas para el tratamiento de los tumores sólidos HER2-positivos [^[134]].

Liu et al. evaluaron la eficacia del ADC dirigido a HER2, RC48, como monoterapia y en combinación con gemcitabina (GEM) para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado HER2-positivo. HER2 se sobreexpresó en el 74% de las muestras de pacientes con cáncer colorrectal, y RC48 demostró una potente inhibición tumoral dependiente de la dosis en las líneas celulares de cáncer colorrectal HER2-positivo (CI50: 1,55–3,79 µg/mL), induciendo la apoptosis mediante la regulación a la baja de las proteínas de supervivencia clave (C-MYC, MCL1, BCL2) y la detención del ciclo celular (fase M/G2). In vivo, RC48 produjo tasas de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 50,2% en los xenoinjertos HCT116 y del 88,2% en los xenoinjertos COLO205, con una confirmación adicional de la regresión tumoral y los beneficios para la supervivencia en los modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX). La terapia combinada con GEM mejoró significativamente los efectos antiproliferativos, reduciendo la carga tumoral e induciendo la apoptosis mediante la modulación de varias vías de señalización, incluidas p53, PI3K-AKT, Foxo y MAPK. En los modelos CDX y PDX, RC48 + GEM lograron tasas de TGI del 85,8–93,4%, con una disminución de la expresión de Ki-67 y un aumento de la apoptosis, al tiempo que se mantuvo un perfil de seguridad favorable. Estos hallazgos destacan a RC48 como una prometedora estrategia terapéutica para el cáncer colorrectal HER2-positivo, especialmente en combinación con GEM, que ofrece un posible enfoque para superar la resistencia a la quimioterapia y que justifica una mayor investigación clínica [^[135]].

El ensayo de fase II HERB informó que trastuzumab deruxtecan, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2, logró una actividad antitumoral clínicamente significativa y respuestas sostenidas en pacientes con cáncer de las vías biliares HER2-positivo, incluidos el colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, lo que sugiere su potencial como una estrategia terapéutica eficaz en esta población de difícil tratamiento [^[136]]. Las revisiones exhaustivas de la evidencia reciente destacan que los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2, en particular trastuzumab deruxtecan, representan un prometedor nuevo enfoque de tratamiento para el colangiocarcinoma, que ofrece señales de eficacia alentadoras y amplía el panorama terapéutico más allá de la quimioterapia convencional [^[137]].

Conjugado anticuerpo-fármaco anti-HER2

En la oncología clínica, las estrategias anticancerígenas dirigidas a HER2 pueden eliminar selectivamente las células tumorales al tiempo que minimizan el daño colateral a los tejidos normales adyacentes. La amplificación y/o la sobreexpresión del gen HER2 pueden iniciar una serie de procesos celulares desregulados, incluidos la diferenciación, la proliferación, la carcinogénesis y la metástasis aberrantes, mediados por vías de señalización interconectadas como MAPK y PI3K/Akt y la activación de la vía [^[129]]. El cáncer de mama, el cáncer gástrico, el colangiocarcinoma, el cáncer colorrectal y el carcinoma urotelial se encuentran entre los tipos de tumores que presentan amplificación o expresión aberrante de HER2; las terapias dirigidas a HER2 pueden ser muy beneficiosas para el tratamiento de estas afecciones [^[130]–^[132]]. RC48, T-DXd y T-DM1 son tres ADC que se dirigen a HER2 y que se han autorizado sucesivamente.

Los pacientes con cáncer de mama metastásico que son HER2-positivos y que previamente han recibido taxano y trastuzumab, ya sea solos o en combinación, ahora pueden recibir T-DM1, un ADC de primera generación compuesto por trastuzumab conectado al inhibidor de la tubulina DM1 mediante un enlace no clivable. T-DXd consta de tres componentes principales: el anticuerpo trastuzumab, un enlace clivable y el fármaco anticancerígeno droxtecan, que es un inhibidor de la topoisomerasa I. Los estudios clínicos han confirmado que T-DXd es muy eficaz en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico HER2-positivo que han mostrado resistencia a los tratamientos iniciales, y se utiliza como una opción de tratamiento eficaz en las etapas posteriores de la enfermedad [^[133]]. El carcinoma urotelial y el cáncer gástrico avanzado o metastásico HER2-positivo pueden tratarse con RC48, un ADC compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado (hertuzumab) acoplado al inhibidor de los microtúbulos monometil auristatina E (MMAE) mediante un enlace clivable [^[119]]. La investigación preclínica ha demostrado que, en el cáncer de mama y el cáncer gástrico HER2-positivo, RC48 tiene una actividad antitumoral notablemente mayor que T-DM1. En consecuencia, es imprescindible investigar los ADC dirigidos a HER2 de forma aislada y/o en combinación con otras modalidades terapéuticas para el tratamiento de los tumores sólidos HER2-positivos [^[134]].

Liu et al. evaluaron la eficacia del ADC dirigido a HER2, RC48, como monoterapia y en combinación con gemcitabina (GEM) para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado HER2-positivo. HER2 se sobreexpresó en el 74% de las muestras de pacientes con cáncer colorrectal, y RC48 demostró una potente inhibición tumoral dependiente de la dosis en las líneas celulares de cáncer colorrectal HER2-positivo (CI50: 1,55–3,79 µg/mL), induciendo la apoptosis mediante la regulación a la baja de las proteínas de supervivencia clave (C-MYC, MCL1, BCL2) y la detención del ciclo celular (fase M/G2). In vivo, RC48 produjo tasas de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 50,2% en los xenoinjertos HCT116 y del 88,2% en los xenoinjertos COLO205, con una confirmación adicional de la regresión tumoral y los beneficios para la supervivencia en los modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX). La terapia combinada con GEM mejoró significativamente los efectos antiproliferativos, reduciendo la carga tumoral e induciendo la apoptosis mediante la modulación de varias vías de señalización, incluidas p53, PI3K-AKT, Foxo y MAPK. En los modelos CDX y PDX, RC48 + GEM lograron tasas de TGI del 85,8–93,4%, con una disminución de la expresión de Ki-67 y un aumento de la apoptosis, al tiempo que se mantuvo un perfil de seguridad favorable. Estos hallazgos destacan a RC48 como una prometedora estrategia terapéutica para el cáncer colorrectal HER2-positivo, especialmente en combinación con GEM, que ofrece un posible enfoque para superar la resistencia a la quimioterapia y que justifica una mayor investigación clínica [^[135]].

El ensayo de fase II HERB informó que trastuzumab deruxtecan, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2, logró una actividad antitumoral clínicamente significativa y respuestas sostenidas en pacientes con cánceres del tracto biliar HER2-positivos, incluidos el colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, lo que sugiere su potencial como una estrategia terapéutica eficaz en esta población de difícil tratamiento [^[136]]. Las revisiones exhaustivas de la evidencia reciente enfatizan que los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2, en particular trastuzumab deruxtecan, representan un prometedor enfoque de tratamiento novedoso para el colangiocarcinoma, proporcionando señales de eficacia alentadoras y ampliando el panorama terapéutico más allá de la quimioterapia convencional [^[137]].

Anticuerpos monoclonales conjugados a fármacos en el cáncer colorrectal

Fam-trastuzumab deruxtecan

Un fármaco del grupo de ADC (conjugados anticuerpo-fármaco), que se utiliza en el tratamiento de cánceres causados por el aumento de HER2, es Fam-trastuzumab deruxtecan, denominado deruxtecan, que incluye un inhibidor de la topoisomerasa I llamado deruxtecan y un anticuerpo monoclonal humano contra HER2 [^[138]]. Su metabolismo se puede dividir en dos secciones: CYP3A4 metaboliza principalmente Dxd, mientras que las vías catabólicas descomponen el anticuerpo IgG1 HER2 en péptidos y aminoácidos diminutos. Tiene una vida media de 5,7 días y una eliminación diaria de 0,42 L [^[139]]. Se ha demostrado que este fármaco causa complicaciones pulmonares, especialmente enfermedad pulmonar intersticial [^[140]].

Fam-trastuzumab deruxtecan muestra sus efectos antitumorales en cánceres con niveles elevados de HER2, como el cáncer de mama, pulmón, ovario y colorrectal. Los resultados recientes que sugieren que ciertos fármacos, incluido deruxtecan, pueden tener una actividad antitumoral mejorada en cánceres con vías de reparación del ADN comprometidas, refuerzan la idea de utilizar ADC que dañan el ADN en subtipos moleculares con vías de reparación del ADN comprometidas. DESTINY es una serie de estudios de fase III/II en curso que se están utilizando para examinar este medicamento. Estos estudios son necesarios para evaluar la capacidad de traslación de los estudios preclínicos y de fase I a la prueba de concepto en el entorno clínico. Los ADC basados en inhibidores de la topoisomerasa I en combinación con terapias de inmuno-oncología también han demostrado efectos aditivos en modelos preclínicos. Esto ha iniciado posteriormente investigaciones clínicas basadas en esta combinación para mejorar los resultados clínicos [^[141]].

Una mujer de 78 años con cáncer colorrectal metastásico que presentaba una mutación HER2 L726I pero sin amplificación o sobreexpresión de HER2 mostró una respuesta clínica impresionante a Fam-trastuzumab deruxtecan en un informe de caso reciente. Este caso destaca la posible eficacia de los tratamientos dirigidos a HER2, incluso en ausencia de amplificación de HER2, lo que enfatiza la importancia de las pruebas genómicas integrales en los cánceres metastásicos. La mejora significativa de la paciente en la carga de la enfermedad y los marcadores tumorales después del tratamiento subraya la necesidad de realizar más pruebas clínicas para explorar el potencial terapéutico de Fam-trastuzumab deruxtecan en pacientes con mutaciones HER2 poco comunes [^[142]]. Este hallazgo se alinea con los ensayos DESTINY en curso, que tienen como objetivo validar los beneficios clínicos de las terapias dirigidas a HER2 en varios tipos de cáncer, incluidos aquellos con alteraciones genéticas raras. La eficacia de Fam-trastuzumab deruxtecan en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico HER2-expresor también está respaldada por la investigación DESTINY-CRC01, un ensayo de fase II. En este estudio, 53 pacientes con neoplasias HER2-positivas (ISH-positivas y IHC2+ o IHC3+) demostraron una tasa de respuesta objetiva del 45,3% después de un seguimiento medio de 27,1 semanas [^[143]]. Basado en la expresión de HER2, el ensayo de fase II DESTINY-CRC01 evaluó trastuzumab deruxtecan (T-DXd) en tres cohortes. La cohorte A (HER2-alta) tuvo una mediana de PFS de 6,9 meses y una ORR del 45,3%; los biomarcadores debían ser HER2 IHC 3+ o 2+/ISH+ y RAS/RAF de tipo salvaje [^[144]]. Estos resultados destacan la importancia de la terapia dirigida a HER2 para esta población de pacientes al demostrar que trastuzumab deruxtecan tiene una eficacia prometedora y duradera en el cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo que es resistente a los tratamientos estándar [^[143]].

Cabe destacar que se están estudiando activamente otros ADC prometedores para el tratamiento del cáncer colorrectal, incluido T-DM1 (dirigido a HER2) y Sacituzumab govitecan (dirigido a Trop-2). Debido a su etapa temprana de desarrollo y a la profundidad de la investigación en curso, estos agentes se analizan en detalle en la sección dedicada de esta revisión titulada "Perspectivas futuras". Se proporciona un resumen de los ADC clave que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos para el CRC, incluido Fam-trastuzumab deruxtecan (enlazador: basado en tetrapeptido de unión escindible, fase del ensayo/NCT: fase II/NCT03384940, efecto secundario principal: enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis), Sacituzumab govitecan (enlazador: CL2A hidrolizable, fase del ensayo/NCT: fase I/II/NCT01631552, efecto secundario principal: neutropenia/diarrea/fatiga/náuseas) y Ado-Trastuzumab emtansine (T-DM1; enlazador: tioéter no escindible, fase del ensayo/NCT: fase II/NCT05673928, efecto secundario principal: riesgos de hepatotoxicidad/trombocitopenia), en la Tabla 3.

Fam-trastuzumab deruxtecan

Un fármaco del grupo de ADC (conjugados anticuerpo-fármaco), que se utiliza en el tratamiento de cánceres causados por el aumento de HER2, es Fam-trastuzumab deruxtecan, denominado deruxtecan, que incluye un inhibidor de la topoisomerasa I llamado deruxtecan y un anticuerpo monoclonal humano contra HER2 [^[138]]. Su metabolismo se puede dividir en dos secciones: CYP3A4 metaboliza principalmente Dxd, mientras que las vías catabólicas descomponen el anticuerpo IgG1 HER2 en péptidos y aminoácidos diminutos. Tiene una vida media de 5,7 días y una eliminación diaria de 0,42 L [^[139]]. Se ha demostrado que este fármaco causa complicaciones pulmonares, especialmente enfermedad pulmonar intersticial [^[140]].

Fam-trastuzumab deruxtecan muestra sus efectos antitumorales en cánceres con niveles elevados de HER2, como el cáncer de mama, pulmón, ovario y colorrectal. Los resultados recientes que sugieren que ciertos fármacos, incluido deruxtecan, pueden tener una actividad antitumoral mejorada en cánceres con vías de reparación del ADN comprometidas, refuerzan la idea de utilizar ADC que dañan el ADN en subtipos moleculares con vías de reparación del ADN comprometidas. DESTINY es una serie de estudios de fase III/II en curso que se están utilizando para examinar este medicamento. Estos estudios son necesarios para evaluar la capacidad de traslación de los estudios preclínicos y de fase I a la prueba de concepto en el entorno clínico. Los ADC basados en inhibidores de la topoisomerasa I en combinación con terapias de inmuno-oncología también han demostrado efectos aditivos en modelos preclínicos. Esto ha iniciado posteriormente investigaciones clínicas basadas en esta combinación para mejorar los resultados clínicos [^[141]].

Una mujer de 78 años con cáncer colorrectal metastásico que presentaba una mutación HER2 L726I pero sin amplificación o sobreexpresión de HER2 mostró una respuesta clínica impresionante a Fam-trastuzumab deruxtecan en un informe de caso reciente. Este caso destaca la posible eficacia de los tratamientos dirigidos a HER2, incluso en ausencia de amplificación de HER2, lo que enfatiza la importancia de las pruebas genómicas integrales en los cánceres metastásicos. La mejora significativa de la paciente en la carga de la enfermedad y los marcadores tumorales después del tratamiento subraya la necesidad de realizar más pruebas clínicas para explorar el potencial terapéutico de Fam-trastuzumab deruxtecan en pacientes con mutaciones HER2 poco comunes [^[142]]. Este hallazgo se alinea con los ensayos DESTINY en curso, que tienen como objetivo validar los beneficios clínicos de las terapias dirigidas a HER2 en varios tipos de cáncer, incluidos aquellos con alteraciones genéticas raras. La eficacia de Fam-trastuzumab deruxtecan en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico HER2-expresor también está respaldada por la investigación DESTINY-CRC01, un ensayo de fase II. En este estudio, 53 pacientes con neoplasias HER2-positivas (ISH-positivas y IHC2+ o IHC3+) demostraron una tasa de respuesta objetiva del 45,3% después de un seguimiento medio de 27,1 semanas [^[143]]. Basado en la expresión de HER2, el ensayo de fase II DESTINY-CRC01 evaluó trastuzumab deruxtecan (T-DXd) en tres cohortes. La cohorte A (HER2-alta) tuvo una mediana de PFS de 6,9 meses y una ORR del 45,3%; los biomarcadores debían ser HER2 IHC 3+ o 2+/ISH+ y RAS/RAF de tipo salvaje [^[144]]. Estos resultados destacan la importancia de la terapia dirigida a HER2 para esta población de pacientes al demostrar que trastuzumab deruxtecan tiene una eficacia prometedora y duradera en el cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo que es resistente a los tratamientos estándar [^[143]].

Cabe destacar que se están estudiando activamente otros ADC prometedores para el tratamiento del cáncer colorrectal, incluido T-DM1 (dirigido a HER2) y Sacituzumab govitecan (dirigido a Trop-2). Debido a su etapa temprana de desarrollo y a la profundidad de la investigación en curso, estos agentes se analizan en detalle en la sección dedicada de esta revisión titulada "Perspectivas futuras". Se proporciona un resumen de los ADC clave que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos para el CRC, incluido Fam-trastuzumab deruxtecan (enlazador: basado en tetrapeptido de unión escindible, fase del ensayo/NCT: fase II/NCT03384940, efecto secundario principal: enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis), Sacituzumab govitecan (enlazador: CL2A hidrolizable, fase del ensayo/NCT: fase I/II/NCT01631552, efecto secundario principal: neutropenia/diarrea/fatiga/náuseas) y Ado-Trastuzumab emtansine (T-DM1; enlazador: tioéter no escindible, fase del ensayo/NCT: fase II/NCT05673928, efecto secundario principal: riesgos de hepatotoxicidad/trombocitopenia), en la Tabla 3.

Modalidades emergentes: anticuerpos bispecíficos

Los anticuerpos bispecíficos (BsAb) son un nuevo tipo de agente terapéutico que reconoce dos antígenos o epítopos diferentes al mismo tiempo [^[145]]. Esta capacidad de direccionamiento dual permite mecanismos de acción innovadores que van más allá de los anticuerpos monoclonales tradicionales, especialmente en el compromiso del sistema inmunitario para combatir el cáncer [^[146]]. En el contexto del CRC, especialmente en los tumores MSS, la baja respuesta a las inmunoterapias tradicionales es un obstáculo importante [^[147]]. Los BsAb presentan un posible método para superar esta resistencia al redirigir y activar a las células efectoras inmunitarias dentro del microambiente tumoral (TME) [^[148]].

Mecanismos de acción de los anticuerpos bispecíficos en el CRC

El método más desarrollado clínicamente de uso de BsAb en tumores sólidos es el compromiso de las células inmunitarias, generalmente al unir los TAA a las células cancerosas y CD3 a las células T [^[149]]. En consecuencia, las células T policlonales que son activadas por esta conexión sináptica inmunológica destruyen las células tumorales con una lisis potente y focalizada [^[150]]. Cibisatamab (CEA-TCB, RO6958688) es un BsAb que se dirige a CD3 y al antígeno carcinoembrionario (CEA), una glicoproteína que está considerablemente sobreexpresada en el cáncer colorrectal. Es un ejemplo principal pertinente para el CRC [^[151]]. Su estructura particular 2:1 (monovalente para CD3, bivalente para CEA) permite que las células T se unan a las células tumorales de forma estable, lo que muestra un fuerte efecto antitumoral en modelos preclínicos [^[152]]. Un ensayo clínico de fase I de NCT02324257 y otro con NCT02650713 demostraron actividad antitumoral cuando se administraron a pacientes con tumores sólidos avanzados con CEA+, pero también pusieron de manifiesto problemas como el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la toxicidad "on-target, off-tumor" debido a la baja expresión de CEA en los tejidos normales [^[153], ^[154]]. El segundo mecanismo, denominado direccionamiento del antígeno asociado al tumor, no se dirige directamente a las células inmunitarias, a diferencia del mecanismo mencionado anteriormente. En cambio, estos anticuerpos bispecíficos bloquean las señales esenciales para la proliferación y la supervivencia del tumor al dirigirse simultáneamente a dos epítopos distintos en la superficie de las células cancerosas. Como resultado, este enfoque es capaz de inhibir de forma más potente las vías de señalización, algo que un anticuerpo monospecífico por sí solo no puede hacer [^[155], ^[156]].

Zenocutuzumab (MCLA-128) sirve como ejemplo de este mecanismo. Este anticuerpo bispecífico, al unirse simultáneamente a los receptores HER2 y HER3, impide la formación de dímeros (apareamiento) y la activación de las vías de señalización descendentes, como PI3K/AKT. Aunque este fármaco no es específico para el cáncer colorrectal, su principal mecanismo demuestra conceptualmente el direccionamiento dual de antígenos tumorales [^[157]]. Se están investigando otros métodos de anticuerpos bispecíficos que no son moduladores de células T. En comparación con el uso combinado de anticuerpos individuales, los anticuerpos bispecíficos, como cadonilimab (AK104), que se unen simultáneamente a PD1 y CTLA-4, bloquean dos vías inmunitarias inhibitorias simultáneamente. Este enfoque puede dar como resultado una activación inmunitaria más eficiente y un perfil de seguridad-eficacia (índice terapéutico) más favorable [^[158], ^[159]]. El siguiente mecanismo es la administración de carga útil, en la que los anticuerpos bispecíficos actúan como portadores inteligentes. Por ejemplo, el anticuerpo triple TF2 se dirige simultáneamente al antígeno CEA en las células cancerosas y a un hapteno (HSG). Esta característica permite su aplicación en un enfoque de pre-direccionamiento para la radioinmunoterapia y el diagnóstico por imagen (inmuno-PET) en el cáncer colorrectal, creando una prometedora plataforma terapéutica [^[160], ^[161]].

Para el cáncer colorrectal, los anticuerpos bispecíficos que emplean el mecanismo de activación de células inmunitarias (por ejemplo, anti-CEAxCD3) tienen un potencial significativo para superar el microambiente tumoral inmunosupresor y provocar respuestas en el cáncer colorrectal (CCR) tradicionalmente resistente a la inmunoterapia y con estabilidad de microsatélites (MSS).

Mecanismos de acción de los anticuerpos bispecíficos en el CCR

El método más desarrollado clínicamente de uso de anticuerpos bispecíficos en tumores sólidos es la activación de células inmunitarias, generalmente mediante la unión de TAAs a las células cancerosas y CD3 a las células T [^[149]]. En consecuencia, las células T policlonales que se activan mediante esta conexión sináptica inmunológica destruyen las células tumorales con una lisis potente y focalizada [^[150]]. Cibisatamab (CEA-TCB, RO6958688) es un anticuerpo bispecífico que se dirige a CD3 y al antígeno carcinoembrionario (CEA), una glicoproteína que está considerablemente sobreexpresada en el cáncer colorrectal. Es un ejemplo principal pertinente para el CCR [^[151]]. Su estructura particular 2:1 (monovalente para CD3, bivalente para CEA) permite que las células T se unan a las células tumorales de forma constante, lo que muestra un fuerte efecto antitumoral en modelos preclínicos [^[152]]. Un ensayo clínico de fase I con NCT02324257 y otro con NCT02650713 demostraron actividad antitumoral cuando se administraron a pacientes con tumores sólidos avanzados con CEA+, incluido el CCR. Sin embargo, también pusieron de manifiesto problemas como el síndrome de liberación de citoquinas (SRC) y la toxicidad "on-target, off-tumor" debido a la baja expresión de CEA en los tejidos normales [^[153], ^[154]]. El segundo mecanismo, denominado direccionamiento del antígeno asociado al tumor, no se dirige directamente a las células inmunitarias, a diferencia del mecanismo mencionado anteriormente. En cambio, estos anticuerpos bispecíficos bloquean las señales esenciales para la proliferación y la supervivencia del tumor al dirigirse simultáneamente a dos epítopos distintos en la superficie de las células cancerosas. Como resultado, este enfoque puede inhibir de forma más potente las vías de señalización, algo que un anticuerpo monospecífico por sí solo no puede hacer [^[155], ^[156]].

Zenocutuzumab (MCLA-128) sirve como ejemplo de este mecanismo. Este anticuerpo bispecífico, al unirse simultáneamente a los receptores HER2 y HER3, impide la formación de dímeros (apareamiento) y la activación de las vías de señalización descendentes, como PI3K/AKT. Aunque este fármaco no es específico para el cáncer colorrectal, su principal mecanismo demuestra conceptualmente el direccionamiento dual de antígenos tumorales [^[157]]. Se están investigando otros métodos de anticuerpos bispecíficos que no son moduladores de células T. En comparación con el uso combinado de anticuerpos individuales, los anticuerpos bispecíficos, como cadonilimab (AK104), que se unen simultáneamente a PD1 y CTLA-4, bloquean dos vías inmunitarias inhibitorias simultáneamente. Este enfoque puede dar como resultado una activación inmunitaria más eficiente y un perfil de seguridad-eficacia (índice terapéutico) más favorable [^[158], ^[159]]. El siguiente mecanismo es la administración de carga útil, en la que los anticuerpos bispecíficos actúan como portadores inteligentes. Por ejemplo, el anticuerpo triple TF2 se dirige simultáneamente al antígeno CEA en las células cancerosas y a un hapteno (HSG). Esta característica permite su aplicación en un enfoque de pre-direccionamiento para la radioinmunoterapia y el diagnóstico por imagen (inmuno-PET) en el cáncer colorrectal, creando una prometedora plataforma terapéutica [^[160], ^[161]].

Para el cáncer colorrectal, los anticuerpos bispecíficos que emplean el mecanismo de activación de células inmunitarias (por ejemplo, anti-CEAxCD3) tienen un potencial significativo para superar el microambiente tumoral inmunosupresor y provocar respuestas en el cáncer colorrectal (CCR) tradicionalmente resistente a la inmunoterapia y con estabilidad de microsatélites (MSS).

Desafíos y limitaciones

A pesar de los notables avances en el tratamiento del CCR, los desafíos fundamentales, como la resistencia a los fármacos, siguen siendo un obstáculo importante para optimizar la eficacia terapéutica. Una limitación importante de la eficacia de los tratamientos anti-EGFR, como cetuximab y panitumumab, es la resistencia inherente y adquirida. Esta resistencia a menudo está impulsada por mutaciones en KRAS, que se presentan con mayor frecuencia en los codones 12 y 13 y, con poca frecuencia, en los codones 61/146, lo que provoca la activación constitutiva de las proteínas RAS. Dado que KRAS es un efector descendente fundamental en la vía de señalización EGFR, impedir el receptor ascendente es ineficaz para detener la señalización descendente causada por la proteína RAS mutante, lo que hace que los anticuerpos monoclonales anti-EGFR no tengan éxito en los pacientes con CCR con mutación en KRAS [^[162], ^[163]]. Además, los pacientes con tumores con KRAS de tipo salvaje pueden desarrollar resistencia secundaria debido a la heterogeneidad tumoral o a mutaciones adquiridas durante la terapia [^[164], ^[165]].

Más allá de KRAS, los tumores con mutaciones en NRAS, BRAF o PIK3CA/PTEN también exhiben con frecuencia resistencia, y la terapia anti-EGFR es principalmente beneficiosa para los pacientes con un estado RAS de tipo salvaje [^[162], ^[163]]. Otros mecanismos genéticos confieren resistencia, incluidas las amplificaciones de BRAF, HER2 y MET y las mutaciones en PIK3CA/PTEN, que desencadenan vías de señalización alternativas que evitan el bloqueo de EGFR [^[166]–^[168]]. Desde una perspectiva centrada en el receptor, la resistencia a las terapias anti-EGFR se explica además por las mutaciones secundarias (por ejemplo, EGFR T790M/C797S) y la señalización compensatoria a través de vías como PI3K/AKT y RhoA-mTOR; las contraestrategias que se están explorando incluyen la depleción de HER2/EGFR a través de la degradación lisosomal mediada por HSP70 o el uso de anticuerpos biparátópicos para restaurar la sensibilidad [^[169]].

Otras vías de escape para las células del CCR son proporcionadas por la sobreexpresión de HER3 y la estimulación de receptores de factores de crecimiento alternativos, como IGF1R [^[170]]. Las estrategias para hacer frente a la resistencia incluyen el bloqueo dual de HER2 con anticuerpos (trastuzumab + pertuzumab) y ADC (T-DM1, Fam-trastuzumab deruxtecan) para el CCR con amplificación de HER2, o la combinación de agentes anti-EGFR con inhibidores de otras vías (por ejemplo, inhibidores de BRAF o MEK, particularmente en el CCR con mutación en BRAF)[^[171], ^[172]]. Además, los anticuerpos anti-EGFR se pueden combinar con terapias anti-VEGF como bevacizumab y ramucirumab o con regímenes de quimioterapia convencionales como FOLFIRI y FOLFOX para dirigirse simultáneamente a múltiples sistemas y aumentar el control tumoral [^[173], ^[174]]. Las nuevas estrategias implican el examen de ADC que consisten en sacituzumab govitecan (Trop-2 targeting) o ADC dirigidos a HER3 (patritumab deruxtecan) que pueden superar la resistencia relacionada con la señalización ascendente, así como anticuerpos bispecíficos (por ejemplo, zanidatamab que se dirige a dos epítopos de HER2) para tumores resistentes [^[175]–^[177]]. Sin embargo, la eficacia de los ADC puede ser modesta en poblaciones de CCR más amplias o refractarias, como lo destaca el ensayo de fase I/II IMMU-132-01, en el que sacituzumab govitecan (SG), un ADC que se dirige a Trop-2, produjo una tasa de respuesta objetiva (ORR) de solo el 11% en pacientes con CCR metastásico muy pretratados, lo que subraya los problemas persistentes, como la pérdida de antígeno, la internalización deficiente y la resistencia al fármaco mediada por la expulsión, que limitan la durabilidad del ADC [^[178]].

Los desafíos de las terapias basadas en anticuerpos se extienden más allá de los mecanismos de resistencia específicos a las limitaciones más generales. Si bien los anticuerpos son tratamientos fundamentales, enfrentan problemas como los altos costos de producción, la vida media limitada y el potencial de desencadenar reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario o unirse a células sanas que expresan el antígeno diana, lo que provoca toxicidad. Además, puede producirse resistencia debido a la disminución o la pérdida del antígeno diana en las células cancerosas. Los ADC, que conjugan fármacos citotóxicos con anticuerpos, introducen complejidades adicionales. Los niveles de expresión de los antígenos diana varían entre los pacientes, lo que requiere un enfoque de medicina personalizada para maximizar la eficacia. El gran tamaño de los ADC en comparación con los fármacos libres puede reducir su extravasación de los vasos y provocar una distribución inadecuada dentro del tejido tumoral, un problema que se ve exacerbado por los impedimentos, como la barrera del sitio de unión y la barrera sangre-tumor [^[179]]. La eficacia de un ADC también se ve influida por la relación fármaco-anticuerpo y el sitio de unión específico en el anticuerpo [^[180]]. En relación con esto, otro problema desafiante es el número limitado de químicas de conjugación y conectores disponibles para permitir la unión controlada de un número bien definido de agentes terapéuticos a posiciones específicas en los anticuerpos [^[181]]. El aumento de la eliminación causado por la alta hidrofobicidad de algunas combinaciones de fármacos y anticuerpos [^[182]], y la necesidad crítica de controlar el nivel de anticuerpos no conjugados después de la producción, ya que estos pueden competir con los ADC por la unión al antígeno y reducir la eficacia general del fármaco [^[183]]. También se ha observado resistencia a los ADC, donde las células cancerosas aumentan la resistencia eliminando los antígenos de la superficie o recubriéndolos con sustancias como la mucina o el ácido hialurónico [^[184]]. Para superar esto, se están explorando nuevas estrategias, como el aumento del estrés de replicación con la inhibición de CHK1 o la focalización de PARG para provocar una parilación excesiva y lesiones en el ADN; este enfoque de estrés en el DDR se sinergiza con las cargas útiles que dañan el ADN (por ejemplo, los inhibidores de la topoisomerasa en los ADC como sacituzumab govitecan) en modelos preclínicos, lo que demuestra el potencial para restaurar la sensibilidad en las células resistentes [^[185]].

El seguimiento y la gestión de la resistencia a los fármacos se basan cada vez más en diagnósticos avanzados. La biopsia líquida, en particular la identificación de nuevas mutaciones de resistencia (por ejemplo, en KRAS, BRAF) mediante el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA), permite el seguimiento en tiempo real y los cambios rápidos en la terapia, mientras que la elaboración de perfiles genéticos exhaustivos (por ejemplo, de KRAS, NRAS, BRAF, HER2, MET, PIK3CA, PTEN y el número de copias de EGFR) permite una selección óptima de la terapia [^[186]–^[188]]. De manera similar, las nuevas pruebas de biomarcadores pueden mejorar los planes de vigilancia postratamiento del CCR. En la detección de la recurrencia en los cánceres relacionados con el VPH, un estudio reciente de prueba de concepto sobre las pruebas de ADN del VPH de alto riesgo (VPH-HR) mostró una mejor sensibilidad (92,31%) y un mejor valor predictivo negativo (97,44%) que la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC), lo que indica que es un sustituto rentable para reducir la necesidad de imágenes, los gastos y la exposición a la radiación. Esta estrategia debe investigarse en los subtipos de CCR asociados al VPH (como el carcinoma de células escamosas anal), aunque se ha probado principalmente en los cánceres cervicales/vaginales. Se puede utilizar junto con el seguimiento del ctDNA para mejorar los futuros programas de vigilancia y personalizar la atención de seguimiento [^[189]]. Como predictores de respuesta o resistencia, también se están estudiando activamente los indicadores funcionales, como la expresión de proteínas, el estado de activación de las vías y las características del microambiente inmunitario tumoral [^[190], ^[191]].

De cara al futuro, la investigación se centra en sistemas avanzados de administración de fármacos, como los nanocargadores conjugados con PLGA, para mejorar la administración del fármaco y superar la resistencia [^[192], ^[193]]. Un estudio preclínico reciente sobre un profármaco fluoropirimidínico a nanoescala (FdUMP) demostró una actividad antitumoral superior contra las metástasis hepáticas del CRC en comparación con el 5-FU convencional, logrando una regresión tumoral significativa con una toxicidad sistémica mínima y respaldando su integración como un componente básico mejorado para combinaciones con ADCs o anticuerpos monoclonales [^[194]]. Los planes futuros también incluyen el desarrollo continuo de anticuerpos multiespecíficos y ADCs de nueva generación. Aunque muchas de estas estrategias aún se encuentran en ensayos de fase I/II y aún no son una práctica clínica común, ofrecen vías prometedoras para el tratamiento del CRC. En última instancia, abordar la resistencia a los fármacos en el CRC, especialmente la resistencia a la terapia anti-EGFR, requerirá una estrategia multifacética que integre diagnósticos de precisión, nuevas modalidades de fármacos, terapias combinadas racionales y medicina personalizada, todo ello respaldado por una investigación continua sobre los mecanismos moleculares y una evaluación clínica exhaustiva.

Perspectivas futuras

Para abordar las limitaciones de los tratamientos actuales, la investigación en curso se centra en el desarrollo de terapias de nueva generación, muchas de las cuales se encuentran en las primeras etapas de la investigación clínica. Estas estrategias emergentes, que actualmente cuentan con el respaldo de datos preliminares de estudios de fase temprana o de menor escala y aún no han entrado en la práctica clínica estándar, señalan, no obstante, un nuevo y prometedor horizonte en el tratamiento del CRC. Un enfoque principal de la nueva investigación es superar los mecanismos establecidos de resistencia a los fármacos. Por ejemplo, se ha identificado que la sobreexpresión de HER3 es una forma en que los tumores pueden evadir las terapias dirigidas a EGFR. Para contrarrestar esto, se están desarrollando nuevos ADCs como patritumab deruxtecan (HER3-DXd) [^[195]]. Este agente, que se dirige explícitamente a HER3, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase temprana. Los resultados preliminares sugieren que puede ofrecer una nueva vía terapéutica para pacientes con tumores resistentes, aunque se necesitan estudios más amplios y definitivos para confirmar su eficacia y perfil de seguridad. La innovación en la ingeniería de anticuerpos está dando lugar a nuevos formatos con un potencial terapéutico único. Los anticuerpos bispecíficos, que pueden unirse simultáneamente a dos objetivos diferentes, son un excelente ejemplo. Zanidantamab, un anticuerpo bispecífico que se dirige a dos epítopos distintos de la proteína HER2, ha mostrado resultados preliminares prometedores en otros tumores sólidos que expresan HER2. Su evaluación en el CRC aún se encuentra en las primeras etapas, pero representa una estrategia prometedora para lograr un bloqueo más completo de las vías de señalización oncogénica [^[196]]. Más allá de los propios fármacos, la investigación sobre sistemas de administración avanzados tiene como objetivo mejorar aún más la focalización y reducir la toxicidad. Se están explorando tecnologías como los nanocargadores de anticuerpos conjugados con poli(ácido láctico-co-glucólico) (PLGA) en entornos preclínicos y traslacionales [^[197]]. Estas plataformas ofrecen un método biodegradable y biocompatible para lograr una liberación controlada y sostenida de cargas terapéuticas directamente en el sitio del tumor [^[192]]. Si bien esta investigación aún es fundamental, tiene el potencial de mejorar significativamente la precisión de las terapias basadas en anticuerpos en el CRC.

Además de las técnicas de focalización directa, las nuevas tácticas, como la administración viral de citocinas, presentan vías prometedoras para mejorar las respuestas de la inmunoterapia de control de puntos de control (ICI) y los anticuerpos en el cáncer colorrectal. Una revisión reciente destaca la administración génica de IL-2 a través de virus oncolíticos (por ejemplo, virus de la vacuna vvDD-IL2-RG), que mejora la actividad intratumoral de las células T y NK, aumenta los niveles de IFN-γ y granzima B, y se sinergiza con anticuerpos monoclonales/ICIs como anti-PD1 para lograr hasta un 90% de erradicación tumoral en modelos preclínicos de cáncer de colon, al tiempo que limita las toxicidades sistémicas, como el síndrome de fuga capilar, a través de la expresión localizada. Las variantes de IL2 unidas a la membrana mejoran aún más la seguridad al reducir las fugas en el suero, lo que sugiere un potencial para la combinación con anticuerpos monoclonales no conjugados (por ejemplo, cetuximab) o ADCs para superar los microambientes tumorales inmunosupresores (TME) en el CRC MSS [^[198]]. Además, los ADCs tienen un potencial particular para abordar la necesidad insatisfecha en el CRC MSS (estable a nivel de microsatélites), una población que normalmente responde mal a las inmunoterapias convencionales. Al dirigirse a antígenos de superficie específicos (por ejemplo, Trop-2, HER2), los ADCs pueden ejercer un potente mecanismo de acción independiente del sistema inmunitario, lo que ofrece una estrategia terapéutica viable para este desafiante subgrupo de pacientes [^[199]].

La progresión de estos y otros conceptos en etapas iniciales a ensayos clínicos rigurosos será fundamental para realizar plenamente su potencial y seguir mejorando los resultados de los pacientes. Para tratar tumores sólidos, el primer fármaco de quimioterapia dirigido por anticuerpos que se aprobó es Ado-Trastuzumab emtansina, un medicamento conjugado con un anticuerpo que contiene IgG humana anti-HER2. Un enlazador tioéter estable une covalentemente este medicamento a aproximadamente 3,6 inhibidores de los microtúbulos, incluido el DM1, un derivado de la maytansina [^[200]]. La emtansina, también conocida como DM1, exhibe un efecto antitumoral al interactuar con la tubulina e inhibir el ensamblaje de los microtúbulos [^[201]]. Como se ha comentado, el trastuzumab interfiere con las actividades relacionadas con HER2. Al unirse al ectodominio de HER2, este fármaco interrumpe las actividades de HER2/HER3 en las células cancerosas [^[202]]. El arresto del ciclo celular provocado por el trastuzumab se produce durante la fase G1 [^[203]]. Además, la acumulación de trastuzumab en los tejidos HER2+ atrae a las células NK, lo que inicia la lisis de las células cancerosas unidas al anticuerpo [^[204]]. Toda la familia de tratamientos con ADCs podría beneficiarse de una comprensión más profunda de los procesos que impulsan la toxicidad fuera del objetivo causada por T-DM1. Sin embargo, la investigación preclínica no es suficiente para predecir toda la gama de posibles toxicidades; estos estudios pueden proporcionar información valiosa para dilucidar los mecanismos responsables de los principales eventos adversos [^[205]]. Cierta investigación indica que T-DM1 inhibe la diferenciación de los megacariocitos a través de una vía que no depende de HER2, pero que depende de FcγRIIa. Esto está respaldado por la evidencia que muestra que el anticuerpo bloqueador del receptor FcγRIIa, anti-CD32, impide que T-DM1 se una a la superficie celular y se internalice. (130). La hepatotoxicidad, que puede provocar elevaciones considerables de las enzimas hepáticas, como la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa sérica (ALT), es una reacción adversa conocida de T-DM1 [^[206]].

Los ensayos clínicos indican que T-DM1 tiene una mayor eficacia y ventajas de seguridad en comparación con la quimioterapia convencional debido a su focalización mediada por anticuerpos. Los ensayos clínicos también han demostrado su eficacia en el tratamiento de las malignidades HER2+ de los pacientes que previamente recibieron tratamiento con trastuzumab. Por ejemplo, la combinación de T-DM1 y pertuzumab puede prevenir la activación del ligando HER3. Solo el primer ASC (T-DM1) ha demostrado un beneficio terapéutico sustancial junto con un perfil de seguridad determinado al comienzo de una nueva y emocionante era en el desarrollo de ADCs. Esta estrategia podría conducir al diseño de ADCs adicionales dirigidos a antígenos tumorales específicos para otros tipos de cáncer [^[207]]. Un estudio de 2020 de Sandhu et al. proporciona evidencia de la eficacia de T-DM1 en un caso específico de cáncer colorrectal metastásico (mCRC). El paciente, que tenía una mutación de KRAS y amplificación de HER2 y había progresado con terapias estándar, mostró una mejora clínica significativa y una reducción del tumor después de comenzar con T-DM1. Sin embargo, la enfermedad finalmente progresó en el hígado después de seis ciclos. El análisis sugirió que esta resistencia estaba relacionada con una disminución de la amplificación de HER2, lo que indica la aparición de clones que ya no expresaban el objetivo del fármaco [^[208]]. Sacituzumab govitecan es un nuevo ADC creado al unir el anticuerpo monoclonal humanizado hRS7 IgG1k, que se une al antígeno 2 de la superficie de las células del trofoblasto humano (Trop-2), con SN-38, la forma activa del fármaco de quimioterapia irinotecán, un inhibidor de la topoisomerasa I [^[178]]. Muchas malignidades epiteliales, incluido el cáncer de mama, sobreexpresan el Trop-2 humano, una proteína transmembrana que transducen señales de calcio. En comparación con el tejido sano comparable, Trop-2 participa en la regulación de varias vías de señalización intracelular, incluidas las relacionadas con la migración y la proliferación de las células cancerosas [^[209]]. Trop 2, que está presente en muchas malignidades epiteliales, es el objetivo de sacituzumab [^[210]]. La seguridad y la eficacia de este innovador ADC se demuestran de manera alentadora mediante los resultados del ensayo clínico de fase I/II NCT01631552 de sacituzumab govitecan (IMMU-132) en pacientes con malignidades gastrointestinales, como el cáncer gástrico (CG), el cáncer de esófago (CE) y el cáncer de páncreas (CP), y el CRC.

En un ensayo clínico, sacituzumab govitecan (IMMU-132) demostró una prometedora actividad antitumoral en pacientes con cáncer colorrectal resistente al tratamiento. La evidencia incluyó una reducción tumoral significativa en dos pacientes y un tiempo de progresión prolongado en otro. La terapia también exhibió un perfil de seguridad manejable con efectos secundarios principalmente leves a moderados. Si bien estos resultados sugieren que es una opción de tratamiento potencial para la enfermedad avanzada, se necesita más investigación para confirmar su eficacia [^[211]].

Perspectivas futuras

Para abordar las limitaciones de los tratamientos actuales, la investigación en curso se centra en el desarrollo de terapias de nueva generación, muchas de las cuales se encuentran en las primeras etapas de la investigación clínica. Estas estrategias emergentes, que actualmente cuentan con el respaldo de datos preliminares de estudios de fase temprana o de menor escala y aún no han entrado en la práctica clínica estándar, señalan, no obstante, un nuevo y prometedor horizonte en el tratamiento del CRC. Un enfoque principal de la nueva investigación es superar los mecanismos establecidos de resistencia a los fármacos. Por ejemplo, se ha identificado que la sobreexpresión de HER3 es una forma en que los tumores pueden evadir las terapias dirigidas a EGFR. Para contrarrestar esto, se están desarrollando nuevos ADCs como patritumab deruxtecan (HER3-DXd) [^[195]]. Este agente, que se dirige explícitamente a HER3, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase temprana. Los resultados preliminares sugieren que puede ofrecer una nueva vía terapéutica para pacientes con tumores resistentes, aunque se necesitan estudios más amplios y definitivos para confirmar su eficacia y perfil de seguridad. La innovación en la ingeniería de anticuerpos está dando lugar a nuevos formatos con un potencial terapéutico único. Los anticuerpos bispecíficos, que pueden unirse simultáneamente a dos objetivos diferentes, son un excelente ejemplo. Zanidantamab, un anticuerpo bispecífico que se dirige a dos epítopos distintos de la proteína HER2, ha mostrado resultados preliminares prometedores en otros tumores sólidos que expresan HER2. Su evaluación en el CRC aún se encuentra en las primeras etapas, pero representa una estrategia prometedora para lograr un bloqueo más completo de las vías de señalización oncogénica [^[196]]. Más allá de los propios fármacos, la investigación sobre sistemas de administración avanzados tiene como objetivo mejorar aún más la focalización y reducir la toxicidad. Se están explorando tecnologías como los nanocargadores de anticuerpos conjugados con poli(ácido láctico-co-glucólico) (PLGA) en entornos preclínicos y traslacionales [^[197]]. Estas plataformas ofrecen un método biodegradable y biocompatible para lograr una liberación controlada y sostenida de cargas terapéuticas directamente en el sitio del tumor [^[192]]. Si bien esta investigación aún es fundamental, tiene el potencial de mejorar significativamente la precisión de las terapias basadas en anticuerpos en el CRC.

Además de las técnicas de direccionamiento directo, nuevas tácticas como la administración viral de citocinas presentan vías prometedoras para mejorar la respuesta de los inmunomoduladores y los anticuerpos en el cáncer colorrectal. Una revisión reciente destaca la administración génica de IL-2 mediante virus oncolíticos (por ejemplo, el virus vaccinia vvDD-IL2-RG), lo que mejora la actividad de las células T y NK intratumorales, aumenta los niveles de IFN-γ y granzima B, y se combina sinérgicamente con anticuerpos monoclonales/inmunomoduladores como anti-PD1 para lograr hasta un 90% de erradicación tumoral en modelos preclínicos de cáncer colorrectal, al tiempo que limita las toxicidades sistémicas, como el síndrome de fuga capilar, mediante la expresión localizada. Las variantes de IL2 unidas a la membrana mejoran aún más la seguridad al reducir las fugas séricas, lo que sugiere un potencial para la combinación con anticuerpos monoclonales no conjugados (por ejemplo, cetuximab) o ADCs para superar los microambientes tumorales inmunosupresores en el CRC MSS [^[198]]. Además, los ADCs ofrecen una gran promesa para abordar la necesidad insatisfecha en el CRC MSS (estable en microsatélites), una población que normalmente responde mal a las inmunoterapias convencionales. Al dirigirse a antígenos de superficie específicos (por ejemplo, Trop-2, HER2), los ADCs pueden ejercer un potente mecanismo de acción independiente del sistema inmunitario, lo que ofrece una estrategia terapéutica viable para este desafiante subgrupo de pacientes [^[199]].

La progresión de estos y otros conceptos en etapas iniciales a ensayos clínicos rigurosos será fundamental para aprovechar plenamente su potencial y seguir mejorando los resultados de los pacientes. Para tratar los tumores sólidos, el primer fármaco de quimioterapia dirigido por anticuerpos que se ha autorizado es Ado-Trastuzumab emtansina, un medicamento conjugado con un anticuerpo que contiene IgG humana anti-HER2. Un enlazador tioéter estable une covalentemente este medicamento a aproximadamente 3,6 inhibidores de la tubulina, incluido DM1, un derivado de la maytansina [^[200]]. Emtansina, también conocida como DM1, exhibe un efecto antitumoral al interactuar con la tubulina e impedir el ensamblaje de los microtúbulos [^[201]]. Como se ha comentado, el trastuzumab interfiere con las actividades relacionadas con HER2. Al unirse al ectodominio de HER2, este fármaco interrumpe las actividades de HER2/HER3 en las células cancerosas [^[202]]. El arresto del ciclo celular provocado por el trastuzumab se produce durante la fase G1 [^[203]]. Además, la acumulación de trastuzumab en los tejidos HER2+ atrae a las células NK, lo que inicia la lisis de las células cancerosas unidas al anticuerpo monoclonal [^[204]]. Toda la familia de tratamientos con ADCs podría beneficiarse de una comprensión más profunda de los procesos que impulsan la toxicidad fuera del objetivo causada por T-DM1. Sin embargo, la investigación preclínica no es suficiente para predecir toda la gama de posibles toxicidades; estos estudios pueden proporcionar información valiosa para dilucidar los mecanismos responsables de los principales acontecimientos adversos [^[205]]. Cierta investigación indica que T-DM1 dificulta la diferenciación de los megacariocitos a través de una vía que no depende de HER2, pero que depende de Fc? RIIa. Esto está respaldado por la evidencia que muestra que el anticuerpo bloqueador del receptor Fc? RIIa, anti-CD32, impide que T-DM1 se una a la superficie celular y se internalice. (130). La hepatotoxicidad, que puede provocar elevaciones considerables de las enzimas hepáticas, como la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa sérica (ALT), es una reacción adversa conocida de T-DM1 [^[206]].

Los ensayos clínicos indican que T-DM1 tiene una mayor eficacia y ventajas de seguridad en comparación con la quimioterapia convencional debido a su direccionamiento mediado por anticuerpos. Los ensayos clínicos también han demostrado su eficacia en el tratamiento de las malignidades HER2+ de los pacientes que previamente recibieron tratamiento con trastuzumab. Por ejemplo, la combinación de T-DM1 y pertuzumab puede prevenir la activación del ligando HER3. Solo el primer ASC (T-DM1) ha demostrado un beneficio terapéutico sustancial junto con un cierto perfil de seguridad, al inicio de una nueva y emocionante era en el desarrollo de ADCs. Esta estrategia podría conducir al diseño de ADCs adicionales que se dirijan a antígenos específicos de los tumores para otros tipos de cáncer [^[207]]. Un estudio de 2020 de Sandhu et al. proporciona evidencia de la eficacia de T-DM1 en un caso específico de cáncer colorrectal metastásico (cCRC). El paciente, que tenía una mutación KRAS y amplificación de HER2 y había progresado con terapias estándar, mostró una mejora clínica significativa y una reducción del tumor después de comenzar con T-DM1. Sin embargo, la enfermedad finalmente progresó en el hígado después de seis ciclos. El análisis sugirió que esta resistencia estaba relacionada con una disminución de la amplificación de HER2, lo que indica la aparición de clones que ya no expresaban el objetivo del fármaco [^[208]]. Sacituzumab govitecan es un nuevo ADC creado al unir el anticuerpo monoclonal humanizado hRS7 IgG1k, que se une al antígeno 2 de la superficie de las células del trofoblasto humano (Trop-2), con SN-38, la forma activa del fármaco de quimioterapia irinotecán, un inhibidor de la topoisomerasa I [^[178]]. Muchas malignidades epiteliales, incluido el cáncer de mama, sobreexpresan el Trop-2 humano, una proteína transmembrana que transduce las señales del calcio. En comparación con el tejido sano comparable, Trop-2 participa en la regulación de varias vías de señalización intracelular, incluidas las relacionadas con la migración y la proliferación de las células cancerosas [^[209]]. Trop 2, que está presente en muchas malignidades epiteliales, es el objetivo de sacituzumab [^[210]]. La seguridad y la eficacia de este innovador ADC se demuestran de forma alentadora en los resultados del ensayo clínico de fase I/II NCT01631552 de sacituzumab govitecan (IMMU-132) en pacientes con malignidades gastrointestinales, como el cáncer gástrico (CG), el cáncer de esófago (CE), el cáncer de páncreas (CP) y el CRC.

En un ensayo clínico, Sacituzumab govitecan (IMMU-132) demostró una prometedora actividad antitumoral en pacientes con cáncer colorrectal resistente al tratamiento. La evidencia incluyó una reducción tumoral significativa en dos pacientes y un tiempo de progresión prolongado en otro. La terapia también exhibió un perfil de seguridad manejable con efectos secundarios principalmente leves a moderados. Si bien estos resultados sugieren que es una opción de tratamiento potencial para la enfermedad avanzada, se necesita más investigación para confirmar su eficacia [^[211]].

Conclusión

Los anticuerpos monoclonales no conjugados (mAbs) y los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) han transformado fundamentalmente el panorama terapéutico del cáncer colorrectal (CRC), estableciendo un nuevo paradigma en la oncología dirigida. Los mAbs no conjugados, como bevacizumab y cetuximab, han demostrado ser eficaces al inhibir las vías críticas del crecimiento tumoral, como las mediadas por VEGF y EGFR, al tiempo que aprovechan el sistema inmunitario a través de mecanismos como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Como complemento de esto, los ADCs, como trastuzumab deruxtecan y sacituzumab govitecan, representan un avance significativo, lo que permite la administración directa de potentes agentes citotóxicos a las células cancerosas, maximizando así la eficacia terapéutica y minimizando la toxicidad sistémica.

Los ensayos clínicos han validado el éxito de estos enfoques, particularmente en las poblaciones de pacientes con biomarcadores específicos, como los tumores HER2-positivos o que expresan Trop-2, lo que ofrece mejoras tangibles en el control de la enfermedad y la supervivencia general, incluso en pacientes con un tratamiento previo intensivo. Sin embargo, persisten desafíos importantes. La utilidad clínica de estos agentes a menudo se ve limitada por el desarrollo de resistencia a los fármacos, impulsada por mecanismos como las mutaciones del gen KRAS o la disminución de los antígenos diana, como HER2. Además, la heterogeneidad tumoral y el manejo de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, incluida la neutropenia y la hepatotoxicidad, siguen siendo obstáculos críticos que subrayan la necesidad de una investigación y una innovación terapéutica continuas.