Las mutaciones KRASG12C están presentes en aproximadamente el 4% de los pacientes con cáncer colorrectal y se asocian con tasas más bajas de respuesta al tratamiento y supervivencia global. Se ha identificado la señalización EGFR como mecanismo principal de resistencia a los inhibidores de KRASG12C. Nos propusimos evaluar la eficacia y seguridad de un nuevo inhibidor covalente de pequeña molécula de KRASG12C, glecirasib (JAB-21822), como monoterapia o en combinación con el anti-EGFR cetuximab, en pacientes con cáncer colorrectal mutado por KRASG12C. JAB-21822-1002 fue un ensayo abierto, no aleatorizado, de escalado de dosis (fase 1) y expansión (fase 2a) que evaluó la monoterapia con glecirasib en tumores sólidos mutados por KRASG12C.
JAB-21822-1007 fue un ensayo abierto, no aleatorizado, de escalado de dosis (fase 1b) y expansión (fase 2) que evaluó glecirasib en combinación con cetuximab en cáncer colorrectal, intestino delgado y apendicular mutado por KRASG12C. Se reclutaron participantes adultos (edad ?18 años) de 17 hospitales en China para el ensayo de monoterapia y de 16 hospitales para el ensayo de combinación. Aquí, informamos solo sobre los pacientes con cáncer colorrectal tratados con glecirasib oral a la dosis recomendada para fase 2 (800 mg una vez al día en ciclos de tratamiento de 21 días [hasta progresión de la enfermedad, toxicidad insoportable, discreción del investigador o retirada del consentimiento]), agrupando los datos de las fases 1 y 2. En el ensayo de combinación, cetuximab se administró por vía intravenosa con una dosis inicial de carga de 400 mg/m² en la primera semana, seguida de 250 mg/m² cada semana o 500 mg/m² cada 2 semanas.
Para este análisis, los criterios de elegibilidad clave fueron cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico con mutación KRASG12C confirmada histológicamente o citológicamente; estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico Oriental (ECOG) de 0 o 1; y al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). Para la fase 1 de ambos ensayos, los pacientes no debían haber respondido a, no ser adecuados para, o rechazar el tratamiento estándar. Para la fase 2 de ambos ensayos, los pacientes deben haber recibido al menos el primer tratamiento estándar y presentar progresión de la enfermedad o intolerancia. Los objetivos primarios del ensayo de monoterapia fueron seguridad (eventos adversos emergentes durante el tratamiento, eventos adversos graves, eventos adversos relacionados con el tratamiento, toxicidad limitante de dosis y cambios clínicamente significativos en signos vitales, examen físico y electrocardiografía, y valores laboratorios inesperadamente importantes de grado ?3) para la fase 1 y tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y parcial) para la fase 2a.
Los objetivos primarios del ensayo de combinación fueron toxicidad limitante de dosis, dosis máxima tolerada y dosis recomendada para fase 2 para la fase 1b y tasa de respuesta objetiva para la fase 2. El conjunto completo de análisis se definió como pacientes con al menos una lesión medible en el momento del inicio que recibieron al menos una dosis de glecirasib en el ensayo de monoterapia, o al menos una dosis de glecirasib más cetuximab en el ensayo de combinación. El conjunto completo de seguridad se definió como pacientes que recibieron al menos una dosis de glecirasib en el ensayo de monoterapia, o al menos una dosis de glecirasib o cetuximab en el ensayo de combinación. Los ensayos están registrados en ClinicalTrials.gov (NCT05009329 y NCT05194995) y están activos pero ya no reclutan participantes.
Entre el 12 de octubre de 2021 y el 4 de diciembre de 2023, 44 pacientes con cáncer colorrectal (27 hombres y 17 mujeres) en el ensayo de monoterapia recibieron glecirasib a una dosis de 800 mg una vez al día y formaron el conjunto completo de análisis y el conjunto completo de seguridad. Entre el 17 de febrero de 2022 y el 28 de febrero de 2023, 47 pacientes con cáncer colorrectal (22 hombres y 25 mujeres) en el ensayo de combinación recibieron glecirasib a una dosis de 800 mg una vez al día más cetuximab y formaron el conjunto completo de seguridad. Un paciente fue excluido del conjunto completo de análisis ya que solo recibió glecirasib. La fecha de corte de los datos fue el 30 de junio de 2024.
El seguimiento mediano fue de 21,9 meses (IC 20,0-25,5) en el ensayo de monoterapia y 18,7 meses (15,9-20,6) en el ensayo de combinación. En la fase 1 del ensayo de monoterapia, se reclutaron 15 pacientes con cáncer colorrectal. No se observaron toxicidades limitantes de dosis, valores laboratorios inesperados de grado 3 o peor ni cambios en los signos vitales, examen físico ni electrocardiografía. El 100% (n=15) de los pacientes presentó eventos adversos emergentes durante el tratamiento (n=8 [53%] grado ?3), y el 87% (n=13) reportó eventos adversos relacionados con el tratamiento (n=4 [27%] grado ?3); cinco (33%) de los pacientes presentaron eventos adversos emergentes durante el tratamiento graves, ninguno fue relacionado con el tratamiento.
En la fase 1b del ensayo de combinación, se reclutaron seis pacientes con cáncer colorrectal. No se observaron toxicidades limitantes de dosis y no se alcanzó la dosis máxima tolerada. La dosis recomendada para fase 2 fue elegida como glecirasib a una dosis de 800 mg una vez al día. La tasa de respuesta objetiva fue del 23% (IC del 95% 11-38; diez de 44 pacientes [diez respuestas parciales]) en el ensayo de monoterapia y del 50% (35-65; 23 de 46 pacientes [23 respuestas parciales]) en el ensayo de combinación.
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes fueron anemia (24 [55%]), aumento de la bilirrubina sanguínea (23 [52%]) y aumento de la bilirrubina conjugada (17 [39%]) en el ensayo de monoterapia, y erupción cutánea (39 [83%]), aumento de la bilirrubina sanguínea (29 [62%]), aumento de la bilirrubina conjugada (17 [36%]), aumento del transaminasa alanina sérica (16 [34%]) y anemia (15 [32%]) en el ensayo de combinación. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento graves o muy graves fue del 20% (nueve de 44) en el ensayo de monoterapia y del 19% (nueve de 47) en el ensayo de combinación. Dos (5%) de los pacientes en el ensayo de monoterapia (neutropenia febril, n=2) y cuatro (9%) de los pacientes en el ensayo de combinación (enfermedad intersticial pulmonar [n=1], derrame pleural y pericárdico [n=1], fiebre [n=1] y erupción cutánea [n=1]) reportaron eventos adversos relacionados con el tratamiento graves. No se observaron muertes relacionadas con el tratamiento en ninguno de los ensayos.
La monoterapia con glecirasib y su combinación con cetuximab representan opciones potenciales de tratamiento para pacientes con cáncer colorrectal avanzado y refractario que presentan mutaciones KRASG12C. La eficacia y seguridad prometedoras respaldan la exploración adicional de combinaciones basadas en glecirasib en líneas más tempranas de tratamiento. Jacobio. Para la traducción al mandarín del resumen, véase la sección de materiales complementarios.
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