El cáncer colorrectal (CRC) es una carga importante para la salud global, impulsada por alteraciones genéticas y epigenéticas complejas y un microambiente tumoral (TME) inmunosupresor. El punto de control inmunitario PD-1/PD-L1 juega un papel central en la evasión inmunitaria del CRC, convirtiéndolo en un objetivo terapéutico crítico. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) han logrado una eficacia notable en CRC con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o deficiente en reparación de pareo (dMMR), atribuida a su carga alta de neoantígenos.
Sin embargo, la mayoría de los casos de CRC son estables para microsatélites (MSS) y muestran una respuesta limitada al bloqueo de PD-1/PD-L1 debido a mecanismos de escape inmunitario, incluyendo mutaciones en ?2-microglobulina y JAK/STAT, pérdida de HLA, y infiltración de células T regulatorias y células supresoras derivadas de mieloides. Los inhibidores de pequeña molécula dirigidos a PD-1/PD-L1 están emergiendo como alternativas prometedoras a los anticuerpos monoclonales, ofreciendo ventajas como administración oral, penetración mejorada en tejido y modulación de vías de señalización upstream y downstream. Compuestos como MPT0G612, Panaxadiol, Butirato, Licochalcona A y Demetilzeylasteral exhiben efectos antitumorales al suprimir la expresión de PD-L1, promover su degradación o aumentar la infiltración de células T en el TME. Los ensayos clínicos iniciales de CA-170, INCB086550 y ASC61 indican actividad alentadora en tumores sólidos, incluido CRC.
Esta revisión resume el papel del eje PD-1/PD-L1 en CRC y discute el potencial terapéutico y las perspectivas futuras de los inhibidores de pequeña molécula como inmunoterapias generación siguiente para CRC.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!