Microbiota intestinal y ferroptosis en el cáncer colorrectal: una revisión exhaustiva de los mecanismos y las estrategias terapéuticas para superar la resistencia a los inhibidores de los puntos de control inmunitario.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. Aunque los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han demostrado una eficacia clínica notable en el subconjunto de CCR con deficiencia en la reparación del desajuste/alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H), la gran mayoría de los pacientes, aquellos con tumores con reparación del desajuste competente/estables en microsatélites (pMMR/MSS), obtienen pocos beneficios de las inmunoterapias actuales. La ferroptosis, una forma de muerte celular regulada dependiente del hierro impulsada por la acumulación letal de peróxidos de lípidos, ha surgido como un prometedor mecanismo antitumoral que puede interactuar y modular la inmunidad antitumoral. Al mismo tiempo, la microbiota intestinal ejerce un poderoso control sobre el metabolismo del huésped y el tono inmunitario a través de la estructura de la comunidad microbiana y la producción de metabolitos; la evidencia acumulada indica que los factores derivados de la microbiota pueden sensibilizar los tumores a la ferroptosis (por ejemplo, a través de los ácidos grasos de cadena corta) o conferir resistencia (por ejemplo, el ácido indólico-3-acrílico producido por Peptostreptococcus anaerobius que actúa a través del eje AHR ALDH1A3 FSP1/CoQ).

En esta revisión, sintetizamos los datos mecanísticos que vinculan la ecología microbiana, el metabolismo del hierro y los lípidos, y la regulación inmunitaria con la vulnerabilidad a la ferroptosis en el CCR. Analizamos las estrategias traslacionales para explotar este eje "microbiota-ferroptosis", que incluyen la modulación precisa del microbioma, las intervenciones dietéticas, los inductores farmacológicos de la ferroptosis y los sistemas de administración dirigidos al tumor, y describimos los marcos de biomarcadores y los diseños de ensayos para evaluar las combinaciones con los ICIs. También destacamos los principales desafíos, como la variabilidad interindividual del microbioma, el posible daño colateral a las células inmunitarias sensibles a la ferroptosis, la compensación antioxidante adaptativa (por ejemplo, la activación de NRF2/FSP1) y los problemas de seguridad y regulación de los bioterápicos vivos.

En resumen, esta revisión destaca que el enfoque en el eje microbiota-ferroptosis puede representar un enfoque racional y potencialmente transformador para reprogramar el microambiente tumoral y superar la resistencia a los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal pMMR/MSS; sin embargo, es esencial realizar más investigaciones para validar este concepto y abordar los desafíos existentes.