Dirigirse a Pin1 para superar el microambiente tumoral inmunosupresor en el cáncer colorrectal MSS.

El manejo del microambiente tumoral inmunosupresor (TME) es fundamental en el cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (MSS), que responde poco a la inmunoterapia. PIN1, una isomerasa peptídil-prolil cis-trans que está sobreexpresada en neoplasias humanas, regula la inmunosupresión del TME.

Sin embargo, su función en el cáncer colorrectal MSS no se ha explorado suficientemente. Dividimos a 411 pacientes con cáncer colorrectal de la base de datos TCGA-COAD en grupos MSS o con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y analizamos sus perfiles de expresión génica. Mediante el uso de SVM con estadístico t suavizado, análisis de redes de correlación ponderada y agrupación de muestras, identificamos a PIN1 como un biomarcador clave. Evaluamos la expresión de Pin1 en líneas celulares y tejidos de cáncer colorrectal, y realizamos ensayos funcionales, cocultivos in vitro y estudios in vivo (utilizando un inhibidor de Pin1 y anti-PD-1 en modelos de ratón con tumores subcutáneos CT26 y metástasis hepáticas) para evaluar sus efectos y mecanismos.

Se observó que PIN1 estaba sobreexpresado en el cáncer colorrectal MSS y se correlacionó negativamente con la infiltración de células T CD4+ y células T CD8+. La reducción de la expresión de PIN1 en células de cáncer colorrectal MSS redujo significativamente la proliferación celular (evaluada mediante el ensayo CCK-8), alteró la capacidad migratoria (evaluada mediante el ensayo de curación de heridas) y aumentó la tasa de apoptosis (detectada mediante citometría de flujo). En los modelos de ratón CT26, la combinación de la inhibición de Pin1 con el bloqueo de PD-1 mejoró la eficacia de la inmunoterapia al reducir la infiltración de células Treg, suprimir la actividad de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y promover el reclutamiento de células T CD8+. A nivel mecanístico, PIN1 activó la vía NF-κB y moduló la señalización CCL3-CCR5, que son fundamentales para la migración de las células Treg y la activación de los CAF.

Nuestros hallazgos sugieren que Pin1 remodela el TME inmunosupresor en el cáncer colorrectal MSS a través del eje NF-κB-CCL3-CCR5, lo que impulsa la progresión del cáncer colorrectal y la resistencia a la inmunoterapia. Esta vía representa un posible objetivo para superar la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer colorrectal MSS.