El cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo un desafío clínico formidable, muchos pacientes presentan respuestas limitadas a la quimioterapia convencional y terapias dirigidas. Aunque la inmunoterapia ha demostrado potencial, su eficacia se encuentra principalmente restringida a un subconjunto de pacientes con alta inestabilidad microsatelital (MSI-H), resaltando la necesidad crítica de identificar los principales conductores moleculares del escape inmunitario en CRC. A través de un análisis bioinformático integral, identificamos la enzima desubiquitinante JOSD2 como un actor clave en el progreso del CRC, con una expresión elevada correlacionando con un pronóstico pobre en pacientes MSI-H (HR=4,79, IC del 95%: 3,6-7,96) y la disrupción de múltiples vías relacionadas con el sistema inmunitario. A nivel mecánico, descubrimos que JOSD2 suprime la actividad enzimática de cGAS al eliminar la ubiquitinaación K27-enlazada, promoviendo así la polarización M2 de los macrófagos, un proceso crítico para la supresión inmunitaria en el microambiente tumoral.
Además, utilizando el inhibidor catalítico de JOSD2 HY041004, demostramos tanto in vitro como in vivo que la inhibición de JOSD2 activa la vía de señalización cGAS-STING, lo cual conduce a efectos antitumorales robustos en CRC.
Estos hallazgos no solo revelan un nuevo mecanismo inmunomodulador en el cáncer colorrectal sino que también proporcionan una justificación terapéutica para el desarrollo de estrategias anticancerígenas dirigidas a JOSD2.
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