Reaprovechamiento de fármacos mediante dinámica de perturbación de vías: Un enfoque de biología sistemática para la oncología precisa.

La reutilización de fármacos ofrece una estrategia costo-eficiente para descubrir nuevas aplicaciones terapéuticas para medicamentos aprobados. Mientras que las estrategias computacionales actuales priorizan candidatos mediante el objetivo de vías relacionadas con la enfermedad, suelen fallar al modelar cuantitativamente la dinámica de perturbación de las vías -un vacío crítico que limita la interpretabilidad mecánica. Para abordar este problema, presentamos PathPertDrug, un nuevo marco que identifica sistemáticamente candidatos a fármacos contra el cáncer al cuantificar el antagonismo funcional entre las perturbaciones de vías inducidas por medicamentos y asociadas con la enfermedad (activación/inhibición). Integrando la expresión génica inducida por medicamentos, la expresión génica relacionada con la enfermedad y la información sobre vías, PathPertDrug evaluó los reversales funcionales a nivel de vía, permitiendo una predicción precisa de las asociaciones medicamento-enfermedad.

Nuestro método demostró una precisión predictiva superior y robustez en benchmarks pancancérigos. Logró un AUROC mediano mayor (0,62 vs 0,42-0,53) y mejoras sustanciales en AUPR (3-23 %) frente a los métodos existentes. La mejora consistente de AUPR, especialmente bajo desequilibrio de clases, subraya la robustez de nuestro modelo para priorizar con confiabilidad asociaciones verdaderamente positivas. Validado por la base de datos comparativa toxicogenómica, PathPertDrug redescubrió el 83 % de los fármacos contra el cáncer respaldados por la literatura (por ejemplo, fulvestrant (Fulvestrant) para el cáncer colorrectal) y predijo candidatos nuevos (por ejemplo, rifabutin-cáncer pulmonar).

Este enfoque centrado en las vías conectó las pautas mecánicas con aplicaciones traslacionales, proporcionando un cambio de paradigma para la descubierta de fármacos en oncología precisa.