Las células del cáncer colorrectal (CCR) muestran una marcada dependencia de la l-glutamina para favorecer el crecimiento anabólico, el equilibrio redox y el metabolismo mitocondrial, un fenómeno conocido como "adicción a la glutamina". La vía canónica de la glutaminasa I está mediada por una isoenzima de glutaminasa de tipo hepático (LGA; GLS1), una isoenzima de glutaminasa de tipo renal (KGA; GLS2) y una forma acortada (glutaminasa C, GAC). GLS1 y GLS2 convierten la glutamina en glutamato y, posteriormente, en α-cetoglutarato (α-KG) mediante la glutamato deshidrogenasa, lo que impulsa el ciclo de Krebs. Los inhibidores de GLS1, como CB-839 (Telaglenastat), están en evaluación clínica y muestran resultados prometedores en el tratamiento del CCR, especialmente en terapias combinadas.
Además de la vía canónica, la vía glutamina transaminasa-α-amidasa (GT A), una vía no canónica que implica la transaminación de la glutamina a α-cetoglutaramato (KGM) por KYAT1/2 y la posterior hidrólisis por α-amidasa (NIT2), ofrece flexibilidad metabólica en condiciones hipóxicas o con limitación de nutrientes. Los estudios preclínicos sugieren que GT A puede compensar la inhibición de GLS1, lo que contribuye a la resistencia terapéutica. Esta revisión explora los dos roles del metabolismo de la glutamina en el CCR, haciendo hincapié en la vía GT A como una vía metabólica potencialmente susceptible a fármacos que puede contribuir a la resistencia terapéutica. Si bien los inhibidores de GLS1 están en evaluación clínica, la evidencia emergente sugiere que el direccionamiento dual de ambas vías puede mejorar la eficacia del tratamiento al superar la compensación metabólica.
Comprender los mecanismos reguladores que impulsan el "cambio de glutamina" entre estas vías es fundamental para desarrollar intervenciones metabólicas eficaces en el CCR.
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