ANGPTL3 promueve la progresión y la metástasis del carcinoma colorrectal mediante la regulación de la transcripción de COL1A2 a través de la interacción con la integrina ?V 3.

La metástasis a distancia constituye el principal determinante del pronóstico desfavorable y la mortalidad en el cáncer colorrectal (CCR), siendo la diseminación hepática el patrón metastásico más prevalente y el principal contribuyente a las muertes relacionadas con el CCR. La patogénesis de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (CRLMs) implica una cascada de múltiples pasos modulada por intrincadas interacciones tumor-huésped, pero los factores moleculares que la impulsan aún no se han elucidado por completo. A través del análisis comparativo del perfil transcripómico de tumores primarios (TP) y metástasis hepáticas (LM) emparejados en pacientes con CCR, identificamos la proteína similar a la angiopoietina 3 (ANGPTL3) como una firma molecular asociada a la metástasis que muestra una regulación al alza significativa en los tejidos de LM, correlacionándose con características clinicopatológicas agresivas. La caracterización funcional reveló que la sobreexpresión de ANGPTL3 orquestó una reprogramación pro-metastásica, potenciando in vitro la proliferación, la migración y las capacidades de invasión, al tiempo que impulsaba in vivo la tumorigénesis subcutánea y la colonización hepática.

Por el contrario, el silenciamiento de ANGPTL3 atenuó notablemente estos fenotipos malignos. Las investigaciones mecanicistas revelaron que ANGPTL3 se une a la integrina ?V 3 a través de su dominio FLD, induciendo la fosforilación de ITGB3 en Y773 y activando el eje FAK/Src-JAK2/STAT3 aguas abajo. Esta cascada culmina en la regulación al alza transcripcional del componente principal de la matriz extracelular (MEC) COL1A2, lo que resulta en la deposición aberrante de colágeno y la remodelación de la MEC. El microambiente remodelado facilita a su vez la transición epitelio-mesenquimal (TEM) y la angiogénesis, promoviendo así la progresión y la metástasis del CCR.

Nuestros hallazgos, por lo tanto, definen el eje ANGPTL3-integrina ?V 3-STAT3-COL1A2 como un impulsor central de la metástasis del CCR, identificando a ANGPTL3 como un biomarcador pronóstico para la estratificación del riesgo metastásico y como un objetivo terapéutico susceptible de intervención molecular en el manejo del CCR.