Los genes responsivos a la restricción dietética definen subtipos pronósticos y predice metástasis en cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CRC) es una causa importante de muerte por cáncer, con un pronóstico pobre a menudo debido a la metástasis y recurrencia. La restricción dietética (DR) se sabe que retrasa el progreso tumoral y prolonga la esperanza de vida, pero los roles de los genes responsivos a la restricción dietética (DRRGs) en CRC permanecen poco claros.

Este estudio tuvo como objetivo identificar DRRGs pronósticos y explorar sus asociaciones con el comportamiento tumoral y características inmunes. Se analizaron datos transcriptómicos del Cancer Genome Atlas (TCGA) y Gene Expression Omnibus (GEO), junto con 276 DRRGs de la base de datos GenDR. Se identificaron DRRGs diferencialmente expresados, seguidos por una regresión de Cox univariada para evaluar relevancia pronóstica. Se utilizó un modelo LASSO-Cox para construir una firma pronóstica que se validó en cohortes externas.

Se realizaron infiltración celular inmune, riqueza funcional y agrupamiento no supervisado para evaluar los roles biológicos de DRRGs. Se evaluaron las asociaciones de la puntuación de riesgo con características clínico-patológicas, alteraciones genómicas y respuesta a terapia inmunológica (IPS). Se construyeron modelos de aprendizaje automático (ML) para predecir metástasis y recurrencia utilizando el análisis Shapley Additive exPlanations (SHAP). Se encontraron un total de 11 DRRGs significativamente asociados con el pronóstico del CRC.

Una firma de cuatro genes (RGS16, PLIN4, SLC13A2, FOXD2) clasificó efectivamente a los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo con resultados de supervivencia distintos. Los pacientes de alto riesgo mostraron una riqueza de vías extracelulares matriz (ECM) e inflamatorias, mientras que los pacientes de bajo riesgo estaban asociados con metabolismo mitocondrial. El perfil inmune reveló un aumento en fibroblastos y células mieloideas en el grupo de alto riesgo. La agrupación basada en DRRGs identificó dos subtipos moleculares con diferentes características metabólicas e inmunes.

Los tumores de alto riesgo exhibieron una carga mutacional tumoral (TMB) elevada y una frecuencia alta de instabilidad microsatélite-high (MSI-H), mientras que las puntuaciones de riesgo estaban inversamente asociadas con la stemness. El análisis IPS indicó adicionalmente que los pacientes de bajo riesgo podrían obtener un mayor beneficio del bloqueo de CTLA-4. En la predicción de metástasis (GSE41258), el modelo XGBoost alcanzó una área bajo la curva ROC (AUC) de 0,855, con Proteína Gla Matricial (MGP) identificada como un contribuyente clave mediante análisis SHAP. Establecimos un modelo pronóstico basado en DRRGs para CRC y descubrimos sus vínculos con la regulación metabólica, infiltración inmune y metástasis.

Estos hallazgos destacan a los DRRGs como potenciales biomarcadores y objetivos terapéuticos y sugieren que las estrategias de imitación de DR podrían beneficiar el manejo del CRC.