El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más prevalente a nivel mundial, y la metástasis hepática es una de las principales causas de mortalidad. Aunque la inhibina β (INHBB) se asocia con la progresión tumoral, su función específica en la metástasis hepática del CCR aún no se comprende del todo. El análisis transcriptómico de los conjuntos de datos GEO/TCGA identificó a INHBB como un regulador clave de la resistencia a la anoikis y la metástasis hepática en el cáncer colorrectal. Se realizaron análisis bioinformáticos exhaustivos, que incluyeron la evaluación de la correlación clinicopatológica, la evaluación pronóstica, la caracterización del paisaje inmunitario, la predicción de la sensibilidad a los fármacos y los estudios de enriquecimiento funcional.
La validación funcional incluyó: (1) la elaboración de perfiles moleculares (qPCR/Western blot/IHC), (2) la inhibición mediada por siRNA en las células HCT116/Caco-2 con ensayos funcionales (migración/invasión en transwell, detección de anoikis con calceína AM/EthD-1) y (3) la investigación mecanicista de la señalización de TGF-β/Smad, los marcadores de EMT y las proteínas relacionadas con la anoikis. La validación in vivo se realizó utilizando un modelo de ratón con inyección esplénica.
Nuestro estudio caracterizó sistemáticamente el perfil de expresión de INHBB en el CCR primario y las metástasis hepáticas, revelando una expresión significativamente elevada en ambos tipos de tejido (P < 0,01). El análisis clinicopatológico demostró que una alta expresión de INHBB se correlacionaba significativamente con un estadio TNM avanzado (III-IV), metástasis en los ganglios linfáticos (N1-2) y un mal pronóstico (P < 0,001). A nivel funcional, la inhibición de INHBB redujo la migración, la invasión y la formación de metástasis hepáticas en el CCR (todos P < 0,01) a través de tres mecanismos distintos: (1) atenuación de la señalización de TGF-β/Smad2/3/Smad4 (evidenciado por la disminución de la fosforilación de Smad2/3, P < 0,01), (2) reversión de la progresión de la EMT (aumento de la expresión de E-caderina junto con la disminución de la expresión de N-caderina y vimentina) y (3) sensibilización de las células a la anoikis (la interferencia con INHBB aumentó significativamente la tasa de anoikis). El perfil inmunitario reveló que INHBB se correlacionaba positivamente con los macrófagos M0/M1 y las células NK en reposo (P < 0,05), pero negativamente con las células dendríticas en reposo, los mastocitos, los eosinófilos y las células plasmáticas (P < 0,05), lo que sugiere su posible función en la remodelación del microambiente inmunitario para facilitar la evasión inmunitaria tumoral.
Nuestros estudios in vivo demostraron que el silenciamiento de INHBB inhibió significativamente la metástasis hepática del cáncer colorrectal en un modelo de ratón con xenoinjerto.
Nuestro estudio demuestra que INHBB promueve la metástasis hepática del CCR al aumentar la expresión de la vía de señalización de TGF-β/Smad2/3/Smad4 y la resistencia a la anoikis, lo que destaca su potencial como diana terapéutica y biomarcador pronóstico para el CCR metastásico.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!