Una dieta cetogénica altera la función citotóxica de las células NK en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal al inducir la ferroptosis mediante la supresión de la vía p62-Keap1-Nrf2.

La evidencia emergente sugiere que la dieta cetogénica (KD) puede modular la progresión del cáncer, aunque su impacto en la metástasis hepática del cáncer colorrectal (CRLM) sigue estando poco caracterizado.

Nuestro estudio demuestra que una KD promueve la CRLM en un modelo de ratón. La metabolómica no dirigida identifica metabolitos específicos de fosfatidiletanolamina (PE) como mediadores clave de este efecto. Mediante la secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) y la citometría de flujo, descubrimos que la metástasis mejorada depende críticamente del deterioro de la citotoxicidad y la viabilidad de las células NK inducido por la KD. Esto coincide con la reducción del número de células NK dentro del microambiente tumoral (TME) de los pacientes con CRLM en comparación con los pacientes con cáncer colorrectal no metastásico, como se demuestra mediante la tinción de inmunofluorescencia.

Un análisis más profundo revela que la PE compromete la función antitumoral de las células NK tanto in vivo como in vitro al suprimir las principales citocinas efectoras, como el IFN-γ, el TNF-α y la granzima B. Mecánicamente, el tratamiento con PE reduce los niveles de p62 y Nrf2 en las células NK residentes en el TME, atenuando las defensas antioxidantes celulares e induciendo, en última instancia, la ferroptosis, que se caracteriza por la sobrecarga de hierro, el aumento de los ROS lipídicos y la fragmentación mitocondrial. La reducción de la expresión de p62 y Nrf2 en las células NK del TME de los pacientes con CRLM (en comparación con los pacientes con cáncer colorrectal no metastásico) sugiere su potencial como futuros biomarcadores. La focalización funcional de Nrf2 con TBHQ alivia significativamente la ferroptosis de las células NK inducida por la PE y aumenta la citotoxicidad de las células NK contra la CRLM.

Este estudio proporciona nuevos conocimientos sobre cómo los metabolitos dietéticos remodelan la inmunidad antitumoral y sugiere posibles estrategias terapéuticas para mejorar las inmunoterapias basadas en células NK para la CRLM.