El metabolito ácido láctico está estrechamente relacionado con la metabolización y polarización de macrófagos en cánceres. La glutatión peroxidasa 4 (GPX4), el regulador principal del ferropótesis impulsado por peroxidação lipídica e acumulación de hierro, ha sido reportada como un oncogén en cáncer colorrectal.
Este estudio exploró el papel del ácido láctico en la ferropótesis mediada por GPX4 y polarización de macrófagos en cáncer colorrectal. La proliferación celular y apoptosis fueron respectivamente detectadas mediante CCK-8, EdU y citometría de flujo. Los marcadores de ferropótesis se evaluaron mediante kits de ensayo, qRT-PCR y Western Blot. La disfunción mitocondrial fue medida mediante el ensayo JC-1.
Las herramientas bioinformáticas analizaron la correlación entre GPX4 e infiltración de células inmunes. La qRT-PCR y citometría de flujo analizaron la polarización de macrófagos. Se construyó un modelo tumorigénico en ratones desnudos, seguido por análisis histopatológicos. El ácido láctico promovió la proliferación celular, inhibió la apoptosis celular y suprimió la ferropótesis, mientras que Erastin ejerció efectos opuestos y revertió los impactos in vitro del ácido láctico en la proliferación, apoptosis y ferropótesis en células CRC.
El papel supresor del ácido láctico en la apoptosis celular y ferropótesis también fue restaurado por interferencia de GPX4, indicando que las funciones del ácido láctico en cáncer colorrectal podrían ser mediadas por ferropótesis dependiente de GPX4. GPX4 estuvo asociado con la infiltración de células inmunes y su silenciamiento inhibió la polarización de macrófagos M2 que fue promovida por ácido láctico tanto in vitro como in vivo. Los efectos protumorigénicos del ácido láctico in vivo también fueron parcialmente abrogados por el silenciamiento de GPX4, indicando que mediante la targeting de GPX4, el ácido láctico podría alterar la infiltración de células inmunes para acelerar la tumorigénesis del cáncer colorrectal. Se demostró que el ácido láctico regula el microambiente tumoroso y impulsa el crecimiento tumoral en cáncer colorrectal mediante mediación de ferropótesis dependiente de GPX4.
El targeting de GPX4 y metabolismo tumoral podría proporcionar un nuevo enfoque en terapias anti-cáncer colorrectal basadas en inducción de ferropótesis.
Sin embargo, el papel del ácido láctico necesita ser verificado en entornos clínicos y la regulación específica entre el ácido láctico y GPX4 aún debe ser identificada.
Además, el modelo in vivo se basa únicamente en xenografts subcutáneos en ratones desnudos, que no reproducen microambientes tumorales competentes para el sistema inmune. El ácido láctico podría regular la ferropótesis mediada por GPX4 para promover polarización de macrófagos M2, contribuyendo al crecimiento tumoral y escape inmunológico en cáncer colorrectal.
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