Las células inmunes infiltran los tejidos en respuesta a patógenos exógenos o tumores espontáneos, generando una inmunidad protectora para salvaguardar los tejidos. A pesar de los avances en transcriptómica espacial (ST), la distribución precisa y la especialización funcional de las células inmunes dentro de los microambientes tisulares permanecen ocultas. Aquí, presentamos un algoritmo de desconvolución ultra-preciso ST (UCASpatial) que mejora el mapeo de subpoblaciones celulares a ubicaciones espaciales mediante el aprovechamiento del aporte de genes indicativos de la identidad celular a través de un peso basado en entropía. Utilizando tanto conjuntos de datos in silico como reales de ST, demostramos que UCASpatial mejora la robustez y precisión para identificar subpoblaciones celulares de baja abundancia y distinguir subpoblaciones celulares transcriptómicamente heterogéneas.
Aplicando UCASpatial al cáncer colorrectal (CRC) en humanos, vinculamos las alteraciones genómicas en clonas individuales de cáncer a características multicelulares del microambiente inmune tumoral (TIME) y revelamos la co-evolución de células tumorales y TIME a una resolución clonal. Mostramos que el aumento del número de copias en el cromosoma 20q (chr20q-gain) en las células tumorales orquesta un TIME excluyente de células T, indicativo de resistencia a la inmunoterapia en CRC y asociado con el silenciamiento intrínseco del retrovirus humano endógeno subfamilia H (HERV-H) y una respuesta defectuosa al interferón tipo I. En modelos murinos de curación de heridas, iluminamos la dinámica espaciotemporal de subconjuntos individuales de células a través de diversas etapas del proceso de curación. Descubrimos que los ratones con cicatrización (C57BL/6) exhibieron una sustitución de progenitores condrogenicos Prg4+ por células condroideas Igfbp5+ en la cama de la herida a la etapa de regeneración, un cambio no observado en la cepa regenerativa (MRL/MpJ).
La célula condroida Igfbp5+, coordinada espacialmente con macrófagas Cd36+ Gpnmb+ Il1b- y fibroblastos Fmod+, forma una comunidad pro-fibrosante asociada con la falla de regeneración. Las interacciones celulares-celulares dentro de este clúster de tres células, mediadas por el eje IL11-IL11RA, impulsan la formación de la comunidad pro-fibrosante y limitan la regeneración en ratones C57BL/6. Nuestros hallazgos presentan UCASpatial como una herramienta versátil para descifrar paisajes celulares finamente detallados en ST y explorar mecanismos intercelulares en microambientes complejos y dinámicos.
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