El cáncer colorrectal (CRC) es uno de los carcinomas más comunes y su incidencia está aumentando constantemente, especialmente en pacientes jóvenes. Aunque las medidas de cribado y la disponibilidad generalizada del tratamiento quirúrgico han llevado a una impresionante mejora del pronóstico en la población general de CRC, los pacientes con CRC metastásico aún enfrentan tasas de supervivencia a 5 años de alrededor del 10-25%. A pesar del desarrollo continuo de nuevas estrategias de tratamiento sistémico que incluyen quimioterapia citotóxica y terapia dirigida, la mayoría de los pacientes con CRC metastásico progresan eventualmente.
Sin embargo, una pequeña proporción de pacientes con CRC deficiente en reparación por desdoblamiento o inestable microsatélites responde excepcionalmente bien al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, demostrando que el CRC es inherentemente susceptible a la inmunoterapia y mostrando que se puede lograr una estabilización a largo plazo del cáncer incluso en etapas metastásicas.
Sin embargo, las razones para la falta de respuesta a la inmunoterapia en la vasta mayoría de los casos de CRC aún deben ser elucidadas. No obstante, evidencias recientes sugieren que el tejido tumoral, que incluye células no inmunes en el microambiente tumoral colorrectal, mediada mecanismos inmunosupresores que previenen una terapia inmunitaria efectiva.
Estos hallazgos abren nuevas vías para el desarrollo de avanzadas inmunoterapias para CRC. En esta revisión, resumimos los desarrollos principales en la terapia sistémica del CRC en las últimas dos décadas, proporcionamos un panorama de estrategias terapéuticas emergentes y próximas a implementarse y presentamos conceptos de investigación clínica y preclínica para manipular células tumorales y el tejido tumoral con el fin de sensibilizar los tumores colorrectales estables microsatélites a la inmunoterapia.
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente en el mundo, y su incidencia, prevalencia y mortalidad siguen siendo elevadas en las poblaciones occidentales, e incluso están aumentando en pacientes menores de 50 años.[1] Si bien la introducción de programas de cribado a gran escala ha mejorado significativamente la detección precoz del CCR,[2] todavía alrededor del 20-25% de los casos de CCR presentan diseminación metastásica en el momento del diagnóstico[3] y otro 10-25% de los pacientes con metástasis distantes iniciales (estadio I-III) progresan eventualmente a CCR metastásico en estadio IV[4][7], con el mayor riesgo en los pacientes en estadio III. Estudios de cohortes más recientes han demostrado una disminución del riesgo de recurrencia a lo largo de los años, probablemente como resultado de los avances en las técnicas de imagen y la estandarización de los métodos de diagnóstico, los procedimientos quirúrgicos y la terapia adyuvante.[6] A nivel molecular, los CCR se pueden subdividir en tumores con reparación del desajuste funcional (pMMR)/estables en microsatélites (MSS) y tumores con reparación del desajuste deficiente (dMMR)/inestables en microsatélites (MSI-H). Para obtener una breve descripción general de otras alteraciones genéticas comunes y los objetivos moleculares utilizados en la práctica clínica, consulte la tabla suplementaria en línea 1. En comparación con los tumores pMMR/MSS, los CCR dMMR/MSI-H son altamente inmunogénicos y responden bien al bloqueo de los puntos de control inmunitario (ICB), que se ha convertido en el estándar de atención para este tipo de CCR y ha mejorado significativamente el pronóstico.[8] Sin embargo, dependiendo del estadio de la enfermedad, solo alrededor del 3-15% de los CCR se clasifican como dMMR/MSI-H, mientras que el resto son pMMR/MSS.[9] Los tumores pMMR/MSS, por otro lado, no responden al ICB y las opciones de tratamiento sistémico para el CCR pMMR/MSS en estadio IV son limitadas. Por lo tanto, y a pesar de los avances que se han logrado en el tratamiento de esta enfermedad en los últimos años, la mitad de los pacientes con CCR metastásico siguen muriendo en un plazo aproximado de 30 meses desde el diagnóstico.[10] Esta alta letalidad del CCR metastásico y el aumento de la prevalencia del CCR metastásico debido a los cambios demográficos contribuyen a un aumento estimado de las muertes relacionadas con el CCR a nivel mundial, pasando de alrededor de 915 000 en 2020 a más de 1,5 millones en 2040,[11], lo que subraya la urgente necesidad de mejorar los tratamientos actuales y desarrollar nuevas estrategias de tratamiento, especialmente para el CCR metastásico pMMR/MSS. En este contexto, la manipulación del estroma tumoral (que comprende todos los tipos de células no tumorales y no inmunitarias dentro de un tumor, como los fibroblastos y las células endoteliales) representa un enfoque prometedor.
En esta revisión, proporcionamos una descripción general de los fundamentos clínicos y moleculares del CCR, describimos el estado actual del tratamiento sistémico del CCR y nuestro objetivo es proporcionar una descripción general completa de la evolución de la terapia del CCR tanto para los clínicos como para los científicos preclínicos. Analizamos los fármacos y los esquemas de tratamiento que se utilizan actualmente y que se dirigen principalmente (pero no exclusivamente, como lo demuestran la terapia anti-VEGF y el ICB) a los diferentes tipos de células tumorales dentro de los CCR y exponemos prometedores conceptos terapéuticos basados en nuevos biomarcadores. Además, dada la importancia del microentorno tumoral (MET), incluido el estroma tumoral, para el pronóstico y el tratamiento del CCR y el enorme potencial de la inmunoterapia, resumimos los biomarcadores que predicen el éxito de las inmunoterapias en pacientes dMMR/MSI-H y pMMR/MSS. Finalmente, presentamos estrategias preclínicas y clínicas en fase inicial que tienen como objetivo modular tanto las células tumorales como el MET del CCR metastásico para permitir la inmunoterapia y la supervivencia a largo plazo de los pacientes pMMR/MSS.
Evolución y estado actual de la terapia sistémica para el cáncer colorrectal
Nos centramos principalmente en la terapia sistémica para el CCR metastásico en estadio IV (CCRm), con solo referencias breves a otras situaciones clínicas, como el tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado. Si bien la resección quirúrgica de las metástasis ofrece la única posibilidad de supervivencia a largo plazo, es factible solo en el 10-30% de los pacientes, lo que resulta en mejoras modestas en la supervivencia, principalmente en pacientes seleccionados en ensayos clínicos (figura 1).[10] Debido al pequeño número de individuos elegibles para el tratamiento curativo, los parámetros de supervivencia mejoraron modestamente y principalmente en los pacientes tratados en ensayos clínicos. Estos pacientes solían ser jóvenes, estar en buenas condiciones físicas, tener biomarcadores favorables o tener acceso a enfoques inmunoterapéuticos[10]. Esta mejora de la supervivencia global no se ha observado en la mayoría de las cohortes del mundo real, excepto en los pacientes con supervivencia a largo plazo que probablemente tienen una biología tumoral particularmente benigna y sensible al tratamiento.[12][16] Por lo tanto, los tiempos de supervivencia indicados en la figura 1 deben considerarse cuidadosamente para los pacientes sin restricciones terapéuticas que pueden ser tratados según los protocolos y las secuencias de los ensayos clínicos y no pueden utilizarse para la predicción del paciente en una población general. Además, los datos de los ensayos incluyen principalmente a pacientes con metástasis hepáticas de CCR, excluyendo o al menos representando insuficientemente las metástasis peritoneales como una necesidad de investigación importante.[17] En conclusión, para la gran mayoría de los pacientes que son ancianos o están en malas condiciones físicas, tienen biomarcadores negativos y tienen CCRm MSS/pMMR, se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento y, especialmente, el acceso a la inmunoterapia para mejorar los resultados y permitir la supervivencia a largo plazo.
Estado actual del tratamiento estándar para el cáncer colorrectal metastásico
Dado que los estándares de tratamiento son más específicos de cada región y país, generalmente nos referimos al estándar de atención en el mundo occidental (Unión Europea y EE. UU.) y siempre se debe considerar el estado de aprobación local. A pesar de su antigüedad, las quimioterapias que se dirigen a las células tumorales en división siguen siendo la base de la mayoría de los tratamientos contra el cáncer, incluido el CCR. Hasta el momento, la quimioterapia ha mejorado la supervivencia global de aproximadamente 6 meses en las cohortes históricas no tratadas[18] a 16-20 meses para el régimen de quimioterapia doble con fluorouracilo/leucovorina intravenosa y oxaliplatino (FOLFOX)[19] y el régimen de quimioterapia doble con fluorouracilo/leucovorina intravenosa e irinotecán (FOLFIRI)[20] en combinación dentro de los ensayos clínicos. Una mayor mejora de la supervivencia global se logró principalmente mediante la adición de agentes dirigidos.[10] En contraste con la acción citotóxica sistémica relativamente inespecífica de la quimioterapia, las terapias dirigidas ofrecen un enfoque de tratamiento más individualizado. Los primeros agentes biológicos que se dirigen al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (VEGF(R)) mejoraron aún más el tratamiento sistémico;[21 22] los ensayos en curso se pueden encontrar en las tablas 1 y 2. Sin embargo, en marcado contraste con los sistemas de clasificación transcriptómica molecular que se analizarán más adelante, las guías internacionales actuales[8 23 24] recomiendan estratificar a los pacientes con CCRm antes de los tratamientos sistémicos de primera línea en función de solo unos pocos marcadores genéticos (_mutaciones de KRAS y NRAS, mutación de BRAF p.V600E, estado MSI-H/MSS y/o dMMR/pMMR) y clínicos (ubicación del tumor primario y edad biológica/estado funcional) para la selección de una terapia sistémica óptima. Dado que el estándar de atención actual, incluidos los biomarcadores, ya se ha revisado en detalle en otros lugares, nos remitimos amablemente al material suplementario para obtener un resumen tabular del tratamiento estándar actual y los ensayos clínicos en curso con fármacos y biomarcadores establecidos. Un número creciente de nuevos regímenes de terapia dirigida basados en biomarcadores para subtipos moleculares definidos de CCRm han demostrado ser eficaces y están aprobados o están a punto de ser aprobados y se pueden incluir en diferentes líneas de tratamiento.[8 24]
Conceptos terapéuticos emergentes basados en biomarcadores para el CCRm
KRAS p.G12C
Recientemente, se han desarrollado e investigado inhibidores selectivos e irreversibles de KRAS (sarcoma de rata de Kirsten) p.G12C en CCRm. KRAS p.G12C es una mutación del exón 2 que se encuentra en aproximadamente el 3% de los pacientes con CCR.[25] Su relevancia pronóstica en comparación con otras mutaciones de KRAS en CCRm se debate.[25][27]
El ensayo de fase I CodeBreak100 investigó la seguridad y la eficacia del inhibidor de KRAS p.G12C, sotorasib, en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban una mutación de KRAS p.G12C, incluidos 42 participantes con CCRm.[28] Se observó una tasa de respuesta general (ORR) de solo 7,1% y una supervivencia libre de progresión (SLP) mediana de 4,0 meses en el grupo de pacientes con CCRm.[29 30] Los datos preclínicos y clínicos sugieren que la resistencia a la inhibición de KRAS p.G12C depende de la actividad de la tirosina quinasa del receptor, especialmente de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).[29 31 32] De hecho, el ensayo de fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado CodeBreaK300, que asignó a pacientes con CCRm metastásico resistente a la quimioterapia con mutación de KRAS p.G12C a sotorasib más el anticuerpo anti-EGFR panitumumab o a la elección del investigador de trifluridina/tipiracil o regorafenib, demostró una SLP mediana superior de 5,6 meses en el grupo de sotorasib (a una dosis de 960 mg) más panitumumab en comparación con 2,2 meses en el grupo de trifluridina/tipiracil o regorafenib.[33] Los datos de supervivencia global (SG) de este estudio aún no están disponibles.[33] Adagrasib, otro inhibidor selectivo e irreversible de KRAS p.G12C, se investigó en el ensayo de fase I y II KRYSTAL-1 como monoterapia o en combinación con el inhibidor de EGFR cetuximab.[34] Nuevamente, la combinación de adagrasib más cetuximab fue más eficaz que la monoterapia con adagrasib.[34] En un análisis combinado de 94 pacientes de la cohorte de fase I y fase II tratados con la combinación de adagrasib más cetuximab, se informó una ORR del 34% y una tasa de control de la enfermedad del 85,1%.[35] La SLP mediana y la SG mediana (SGm) fueron de 6,9 meses y 15,9 meses, respectivamente.[35] El ensayo de fase III KRYSTAL-10 está actualmente en curso, comparando adagrasib más cetuximab con FOLFOX o FOLFIRI en el tratamiento de segunda línea del CCRm con mutación de KRAS p.G12C (NCT04793958).[36] Además, se están investigando en estudios clínicos varios otros fármacos que se dirigen a las mutaciones de KRAS, incluida la mutación más frecuente p.G12D[37] y los inhibidores pan-RAS,[38] (tabla 3).
ERBB2/HER2
En aproximadamente el 3% de los casos de mCRC, el gen ERBB2 está amplificado y/o sobreexpresado, aunque la prevalencia es mayor en tumores de lado izquierdo, con RAS y BRAF de tipo salvaje (5-7%).[39][43] Además, la prevalencia de enfermedad con baja expresión del receptor tirosina quinasa erb-b2 (ERBB2) en mCRC se sitúa entre el 6% y el 30%.[44] A pesar de estar implicado en la resistencia primaria y adquirida a la terapia con anticuerpos anti-EGFR, la relevancia pronóstica de la amplificación de ERBB2 en sí misma en mCRC sigue siendo controvertida.[42 43 45] Varios ensayos clínicos han investigado la terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) para tumores ERBB2-positivos en pacientes con mCRC resistente a la quimioterapia. Las sólidas pruebas preclínicas sugieren que la inhibición dual de ERBB2 es superior a la monoterapia debido a una mayor eficacia y una menor resistencia a la terapia[46][48] y, por lo tanto, la mayoría de los ensayos han investigado enfoques combinatorios. Por ejemplo, el ensayo de fase II HERACLES informó de una ORR del 28%, una mediana de PFS de 4,7 meses y una mediana de OS de 10 meses en pacientes con KRAS de tipo salvaje tratados con el anticuerpo anti-ERBB2 trastuzumab (que se une al dominio del receptor extracelular y evita la dimerización del receptor) más lapatinib (inhibidor de molécula pequeña dual para EGFR y ERBB2, que bloquea la actividad de la quinasa intracelular).[40 49] Varios ensayos de fase II investigaron la combinación de trastuzumab y pertuzumab (que se une a un epítopo diferente de ERBB2), como el estudio MyPathway (ORR 32%),[50] el estudio TAPUR basket (ORR 14%)[51] y el estudio TRIUMPH guiado por ctDNA[52] (ORR 30%). Recientemente, el estudio de fase II MOUNTAINEER[53] proporcionó evidencia en la cohorte más grande de pacientes al comparar el inhibidor de la tirosina quinasa específico de ERBB2, tucatinib, con o sin trastuzumab en mCRC RAS de tipo salvaje y ERBB2-positivo (ORR 38,1%, mPFS 8,2 meses, mOS 24,1 meses). Además, el estudio MOUNTAINEER proporcionó por primera vez evidencia clínica de la superioridad de la terapia dual dirigida a ERBB2 en comparación con la monoterapia.[53]
Actualmente, las guías internacionales recomiendan, por lo tanto, la realización de pruebas para la amplificación de ERBB2, especialmente en mCRC metastásico o irresecable de lado izquierdo y con RAS de tipo salvaje. El estado de aprobación de los enfoques combinatorios dirigidos a ERBB2 varía según la región y debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento. Además, los ensayos clínicos en curso, como MOUNTAINEER-03 (NCT0525365),[54] que está evaluando tucatinib en combinación con trastuzumab y mFOLFOX6 frente a mFOLFOX6 con o sin cetuximab o bevacizumab como tratamiento de primera línea para mCRC ERBB2-positivo, y el ensayo multicéntrico, aleatorizado de fase II SWOG S1613 (NCT03365882),[55] que está reclutando pacientes con RAS y RAF de tipo salvaje, mCRC ERBB2-positivo después de una línea de tratamiento previa, para comparar trastuzumab más pertuzumab con cetuximab más irinotecán, proporcionarán más información sobre la eficacia de las estrategias de tratamiento dirigidas a ERBB2. Se proporciona una visión general completa de los ensayos clínicos de fase II/III en curso en la tabla 4. Otra pregunta importante que debe responderse es si la mayor proporción de pacientes con enfermedad con baja expresión de ERBB2 también se beneficiará de los enfoques terapéuticos dirigidos a ERBB2, particularmente con conjugados anticuerpo-fármaco potentes, como se ha observado y aprobado en el cáncer de mama con baja expresión de ERBB2.[56][58]### Conjugados anticuerpo-fármaco
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) representan uno de los avances más prometedores en la oncología de precisión en los últimos años.[59] Hasta la fecha, 11 ADC han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para 20 indicaciones específicas y el mercado mundial está creciendo rápidamente.[59][61] Los ADC consisten en un anticuerpo monoclonal que se dirige a una molécula de superficie en las células tumorales y una carga citotóxica o inmunomoduladora conectada mediante un enlazador químico.[62] Este diseño garantiza una alta especificidad del objetivo al tiempo que proporciona la larga vida media de circulación de un anticuerpo.[62] Cuando un ADC se une a su receptor diana, el complejo receptor-ADC se internaliza a través de la vía endosómica/lisosómica y la carga se libera mediante la escisión del enlazador.[63] Además, debido a la liberación paracrina de la carga citotóxica, las células circundantes (cancerosas) también son atacadas, lo que se denomina el efecto citotóxico de bystander.[64]
Recientemente, se han presentado los primeros resultados clínicos prometedores de los ADC en mCRC. El conjugado de anticuerpo dirigido a ERBB2 y el inhibidor de la topoisomerasa I, trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), se investigó en el ensayo de fase II DESTINY-CRC01[65 66] en pacientes con ERBB2 sobreexpresado y RAS y BRAF p.V600E de tipo salvaje con mCRC que habían progresado después de más de dos regímenes previos. En el ensayo de fase II DESTINY-CRC02 más reciente, la ORR para los pacientes tratados con T-DXd con mCRC avanzado y previamente tratado fue del 37,8% en el brazo de 5,4 mg/kg y del 27,5% en el brazo de 6,4 mg/kg.[67] Con base en estos resultados, la FDA aprobó recientemente T-DXd para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos ERBB2-positivos (IHC3+) que han recibido tratamiento sistémico previo.[68] Si bien este enfoque eficaz y prometedor se limita al aproximadamente 3% de los pacientes con mCRC que muestran expresión de ERBB2, puede considerarse como una prueba de principio de que los ADC muestran eficacia clínica en mCRC. Aunque los ADC se consideran un enfoque de tratamiento dirigido, su toxicidad sustancial (que afecta principalmente a la médula ósea) debe tenerse en cuenta.[69 70] Cabe destacar que los ADC dirigidos a ERBB2 también se han asociado con frecuencia con casos de neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial que ponen en peligro la vida.
A pesar de este alto potencial clínico y los recientes avances en el desarrollo de ADC dirigidos a ERBB2, el éxito de los ADC en pacientes con mCRC resistente al tratamiento sigue siendo limitado y la mayoría de los ensayos clínicos que probaron ADC dirigidos a la molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 5 (CEACAM5; CEA), EGFR y el antígeno de superficie de las células trofoblásticas-2 (TROP2) con diversas cargas citotóxicas mostraron la insuficiencia de los ADC para superar la resistencia a la terapia o fueron altamente tóxicos.[71][78]
Teóricamente, el antígeno de superficie ideal para un ADC se expresaría exclusivamente en las células tumorales a una densidad suficiente y se internalizaría rápidamente tras la unión del ADC.[79] Desafortunadamente, especialmente en las neoplasias sólidas, solo unos pocos antígenos tumorales cumplen estos criterios.[79] La mayoría de los antígenos son más asociados al tumor que específicos y, por lo tanto, la ablación de las células sanas que expresan el antígeno diana limita el índice terapéutico de los ADC.[79] Además, la estratificación de pacientes y la identificación de biomarcadores son cruciales para seleccionar a los pacientes que se beneficiarían del tratamiento con ADC[59], ya que los antígenos se expresan de forma diferente en los tumores humanos en comparación con los modelos animales preclínicos en lo que respecta a la orientación, la polaridad y la expresión en la superficie celular. Las células madre cancerosas que expresan marcadores de un programa gen fetal asociado con la agresividad representan objetivos interesantes para los ADC.[80] Por ejemplo, la glicoproteína TROP2,[81] descrita originalmente como un marcador de superficie del trofoblasto embrionario,[82] se sobreexpresa con frecuencia en el CRC y sirve como un marcador pronóstico negativo.[83] Los ADC dirigidos a TROP2, sacituzumab govitecan (SG) y datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), mostraron una eficacia clínica prometedora en varias entidades cancerosas, incluido el cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico,[84], el cáncer de mama con receptor de hormonas positivo y HER2 negativo[85] y el carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico.[86] SG es un anticuerpo humanizado dirigido a TROP2 conjugado con una carga citotóxica SN38, que es el metabolito activo de irinotecán.[87] En junio de 2024, el ensayo clínico multicéntrico aleatorizado de fase 2/3 TROPHI1 (NCT0624339310)[88] comenzó a reclutar pacientes para investigar SG en la terapia de tercera línea del mCRC metastásico. Además, el ensayo de fase 2 TROPION-PanTumor03 (NCT0548921111)[89] está reclutando pacientes con cánceres sólidos para el tratamiento con Dato-DXd. Una posible limitación importante de los enfoques dirigidos a las células madre cancerosas es su tremenda plasticidad fenotípica, que se ha revisado recientemente con más detalle en otros lugares.[80] Para aprovechar el enorme potencial de los ADC, los futuros ensayos clínicos deberían centrarse en antígenos previamente estudiados (como HER2, EGFR, TROP2 y CEA) con nuevas tecnologías de enlazadores, como enlazadores que se escinden exclusivamente por proteasas específicas del tumor, para aumentar el índice terapéutico[90] (revisado en[59 79 91]), nuevas cargas diversas e incluso duales[92], selección de pacientes sin una resistencia intrínseca a la carga citotóxica y mayores relaciones fármaco-anticuerpo.[60] Para obtener una visión general de los ensayos clínicos en curso de ADC dirigidos a ERBB2, el lector puede consultar la tabla 4, y para obtener una visión general de los ensayos en curso de ADC dirigidos a varios objetivos adicionales y que contienen otras cargas, así como nuevas tecnologías de ADC que se están investigando, consultar la tabla 5.### Conceptos adicionales para la terapia molecular del mCRC
Otros objetivos moleculares, como la familia de la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), la tirosina quinasa del receptor reorganizado durante la translocación (RET) y las proteínas implicadas en el control de los daños en el ADN, se están investigando actualmente, pero no se discutirán en detalle aquí, ya que la evidencia clínica es actualmente muy limitada (revisado en[93]). Para referencia, los ensayos clínicos en curso que investigan estos enfoques se resumen en la tabla 6. Para los raros casos de mCRC metastásico o irresecable con reordenamientos/fusiones del gen neurotrófico del receptor de la tirosina quinasa resistentes al tratamiento, larotrectinib y entrectinib son opciones de tratamiento aprobadas por la FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos).[94 95] Los ensayos clínicos en curso en el campo en evolución de los anticuerpos bispecíficos se resumen en la tabla 7. Estos anticuerpos incluyen los activadores de células T bispecíficos (revisado en[96][98]) que proporcionan una herramienta adicional potencial para dirigir las células inmunitarias a los tumores inmunológicamente "fríos" y podrían combinarse con otras formas de inmunoterapias.[99]### Bloqueo de puntos de control inmunitario en el mCRC metastásico MSI-H/dMMR
En contraste con todas las demás terapias actualmente establecidas que mejoran la supervivencia de los pacientes con CRC metastásico en unos pocos meses, la ICB, que comprende el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) y la proteína asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA), permite un control tumoral a largo plazo. Un ensayo de fase II fundamental de 2015 demostró que la ICB con el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab produjo respuestas duraderas en más del 50% de los pacientes con dMMR/MSI-H, pero no en los pacientes con CRC metastásico pMMR/MSS.[100] En 2020, el ensayo de fase III Keynote-177 confirmó la superioridad de pembrolizumab en comparación con la quimioterapia, con o sin anti-VEGF/anti-EGFR, en el tratamiento de primera línea del CRC metastásico dMMR/MSI-H.[101] En consecuencia, el bloqueo anti-PD1 con pembrolizumab se convirtió en el nuevo estándar de atención para los pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H.[8 23 102] Los resultados recientes del ensayo Checkmate 8HW confirmaron la destacada eficacia de la ICB dual con el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab y el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab en el tratamiento de primera línea del CRC metastásico dMMR/MSI-H,[103] también en comparación con la monoterapia con nivolumab,[104], además de la eficacia ya establecida de esta combinación en el tratamiento primario de dMMR/MSI-H y en la segunda línea o posterior de dMMR/MSI-H CRC.[105 106] Desafortunadamente, hasta ahora, estos impresionantes resultados se limitan a la pequeña cohorte de pacientes con dMMR/MSI-H y un análisis cuidadoso de los ensayos clínicos muestra que una proporción relevante de pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H aún no responden al bloqueo de los puntos de control inmunitario[101 107], con progresión tumoral en los primeros 6 meses (hasta el 50% y hasta el 25% en la terapia ICB con un solo agente y con doble agente, respectivamente), lo que destaca la necesidad de una mejor comprensión de la resistencia a la inmunoterapia en el CRC metastásico dMMR/MSI-H que no responde. Recientemente se publicó un nuevo y prometedor enfoque, que identificó un enriquecimiento local de los linfocitos citotóxicos con un inmunofenotipo de alta expresión de interferón que induce la presentación de antígenos en los macrófagos y las células tumorales adyacentes como un predictor de respuesta positiva en subconjuntos de dMMR/MSI-H, pero también en CRC pMMR/MSS.[108] Actualmente, múltiples ensayos clínicos investigan nuevos inhibidores de los puntos de control inmunitario (tabla 8), nuevas combinaciones de ICB (tabla 8) y anticuerpos duales dirigidos a los puntos de control inmunitario (tabla 7) tanto en CRC metastásico MSI-H/dMMR como en MSS/pMMR. Para obtener una visión general de POLE/POLD1, un biomarcador emergente para el tratamiento con bloqueo de los puntos de control inmunitario, consulte la tabla suplementaria en línea 1.### Bloqueo de los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal metastásico MSS/pMMR
Los tumores dMMR/MSI-H acumulan mutaciones y presentan una alta carga de neoantígenos, lo que da como resultado un microambiente inmunitario "caliente" y facilita la muerte mediada por las células T, lo que explica su respuesta a la ICB. En contraste, aproximadamente el 90% de los pacientes con CRC pMMR/MSS tienen una baja carga de mutación tumoral, son "inmunitariamente fríos" y no responden a la ICB[109] (figura 2). Sin embargo, los análisis de subgrupos de varios estudios clínicos[110][113] sugieren que algunos pacientes con CRC pMMR/MSS pueden ser tratados con éxito con ICB, especialmente cuando se combina con agentes citotóxicos y dirigidos adicionales, lo que demuestra que al menos un subconjunto de estos tumores es, en principio, sensible a la ICB. Un ejemplo de una terapia dirigida que ha sido aprobada y actúa de forma sinérgica con la ICB es la vía VEGF/VEGFR, que ha demostrado mejorar la señalización inmunosupresora. Por lo tanto, el tratamiento anti-VEGF(R) exhibe un prometedor efecto inmunogénico, que ha sido ampliamente revisado en otros lugares.[114][116] En consecuencia, uno de los principales desafíos actuales es identificar biomarcadores, como el immunoscore (IS), que puedan ayudar a seleccionar a aquellos pacientes con CRC metastásico pMMR/MSS que responderán.### El valor predictivo del immunoscore
El IS representa una cuantificación estandarizada de las densidades generales de células T CD3 y células T citotóxicas CD8+ en el núcleo del tumor y en los márgenes invasivos de los tumores primarios y las metástasis, y estratifica la supervivencia de los pacientes con CRC en estadio I-IV, siendo un IS alto asociado con un mejor pronóstico tanto en las cohortes dMMR/MSI-H como en las pMMR/MSS.[117 118] Es importante señalar que el IS se desarrolló originalmente para el CRC localizado en estadio I-III, pero desde entonces se ha adaptado aún más para el CRC metastásico.[118] Una modificación del IS, denominada "Immunoscore-Immune Checkpoint" (IS-IC), un análisis sistemático de la densidad y la proximidad de las células tumorales PD-L1 positivas y las células T CD8+, estratifica de forma pronóstica a los pacientes con CRC metastásico tratados con la combinación de FOLFOXIRI, bevacizumab y con o sin el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab. En el estudio AtezoTRIBE, un IS-IC alto antes del inicio del tratamiento se asoció con una mejor supervivencia en el subgrupo de CRC metastásico pMMR/MSS tratado con atezolizumab.[110] Esta evidencia clínica emergente sobre el IS-IC necesita una mayor validación en diferentes cohortes. En línea con ambos puntajes, la infiltración de células T CD8+ positivas para PD1 predijo la respuesta a la ICB combinatoria con nivolumab e ipilimumab en pacientes con pMMR/MSS en el estudio NICHE (Inhibición de los puntos de control inmunitario y nuevas combinaciones de inmunoterapia en el cáncer de colon en estadio temprano).[105] Los pacientes con cáncer dMMR/MSI-H respondieron mejor, pero también se observó una señal de eficacia en el grupo pMMR/MSS,[105], aunque esto fue en un entorno no metastásico, localmente avanzado. El ensayo de fase II FFCD 1703-POCHI reclutó a pacientes con CRC metastásico MSS/pMMR y alta infiltración inmune basada en el IS y/o el puntaje TuLIS (otro sistema de puntuación basado en la extensión de la infiltración de leucocitos en el tumor)[119] para el tratamiento con CAPOX (régimen de quimioterapia doble con oxaliplatino intravenoso y capecitabina oral), bevacizumab y pembrolizumab (NCT04262687). Los resultados preliminares de este ensayo muestran una tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) de 10 meses de casi el 70% en el grupo de pacientes con una alta extensión de infiltración leucocitaria tumoral.[119] Si bien los biomarcadores basados en células T CD8+, como el IS y sus derivados, tienen un gran potencial como biomarcadores predictivos y pronósticos en la terapia del CRC, es importante señalar que la mera presencia de células T CD8+ activadas no necesariamente se asocia con una muerte productiva de las células tumorales mediada por las células T. De hecho, en el CRC pMMR/MSS, existen células T activadas positivas para el interferón gamma, pero muestran un repertorio de receptores de células T menos diverso y una reactividad reducida a los neoantígenos, lo que da como resultado una actividad inmune inespecífica del tumor en comparación con el CRC dMMR/MSI.[120] En consecuencia, un algoritmo que clasifica los transcriptomas a granel del CRC con respecto a la relación de actividad de las células T CD8+ específicas del tumor y las células T CD8+ inespecíficas del tumor tiene implicaciones pronósticas en pacientes con pMMR/MSS y estratifica la respuesta a la ICB.[120]
Una respuesta de las células T inespecífica debido a una baja neoantigenicidad, una baja infiltración de células T tumorales y la supresión de las células inmunitarias infiltrantes del tumor son tres obstáculos importantes que impiden la aplicación exitosa de la ICB. Es importante destacar que los tres mecanismos están influenciados por el estroma tumoral. Los mecanismos relacionados con el estroma de la inmunosupresión proporcionan objetivos atractivos para superar la resistencia del CRC pMMR/MSS a la ICB y otros tipos de inmunoterapia. Las estrategias combinatorias que aumentan la inmunogenicidad tumoral y alivian los efectos perjudiciales de algunos componentes del microambiente tumoral (TME) sobre la respuesta inmune antitumoral son de particular interés y se describen en la última sección.### Estrategias para superar la resistencia del cáncer colorrectal pMMR/MSS a la inmunoterapia
El TME del CRC comprende varios subtipos de células inmunitarias innatas y adaptativas, células endoteliales y fibroblastos que pueden actuar de forma protumorogénica y antitumorogénica y determinar la respuesta al tratamiento y el pronóstico del paciente. El profundo impacto del TME en el CRC humano se ilustró en un estudio fundamental de 2015 que desarrolló una clasificación transcriptómica a granel del CRC primario, los llamados "Subtipos moleculares de consenso" (CMS).[121] Dos de estos subtipos, CMS1 y CMS4, se caracterizan por una pronunciada activación del TME. Los tumores CMS1 muestran una fuerte asociación con dMMR/MSI-H y, por lo tanto, presentan características de una reacción inmune adaptativa citotóxica y responden a la ICB, mientras que los tumores CMS4 se caracterizan por firmas del estroma, incluidos los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y las células endoteliales.[122] Es importante destacar que los tumores CMS4 ricos en estroma se asocian con inmunosupresión y una supervivencia significativamente peor en comparación con los otros tres subtipos.[121 122] En las metástasis hepáticas del CRC, la clasificación transcriptómica utilizando un clasificador CMS modificado resultó en un enriquecimiento de los subtipos CMS2 y CMS4 en comparación con los tumores primarios,[123], lo que sugiere que el estroma tumoral representa un objetivo terapéutico atractivo en el CRC metastásico para revertir la inmunosupresión y la exclusión inmune, no solo en el CRC primario sino también en el metastásico. Es interesante destacar que el nuevo CMS intrínseco (iCMS),[124], que se basa en datos de secuenciación de ARN de una sola célula de la fracción epitelial de los cánceres colorrectales humanos primarios, reveló que la mayoría de los tumores CMS4 podrían agruparse en uno de los dos subtipos iCMS principales, definidos por una expresión génica, un número de copias de ADN y una red reguladora génica distintos. Por lo tanto, un subconjunto de tumores fibróticos en el grupo iCMS2 e iCMS3 expresa altos niveles de genes específicos de fibroblastos, endoteliales e inmunitarios, lo que indica que iCMS2 e iCMS3 son genéticamente distintos, pero independientemente de esos perfiles genéticos, algunos tumores desarrollan firmas del estroma fibrótico que dan como resultado tumores similares a CMS4. Además, los nuevos datos destacan el papel de la plasticidad fenotípica transcripcional sobre el perfil de mutación durante el curso de la progresión y la metástasis del cáncer. Por lo tanto, en las etapas avanzadas del CRC, el nicho tumoral (primario frente a diferentes sitios de metástasis) y los factores específicos del huésped son factores importantes en el establecimiento de un CRC similar a CMS4 inmunosupresor.[125] Cabe señalar que, aunque aquí nos centramos principalmente en el CRC en estadio IV, esta heterogeneidad transcriptómica dependiente del nicho también puede ayudar a explicar las diferencias en la respuesta a la (inmuno)terapia entre el CRC primario y las metástasis del CRC, como, por ejemplo, en los datos de la tasa de respuesta superior para la (doble) inhibición de los puntos de control en el CRC primario pMMR/MSS y dMMR/MSI-H en comparación con el CRC en estadio IV.[101 104 113 126]
Aumentar la inmunogenicidad tumoral e inducir una respuesta inmune antitumoral
Una baja carga mutacional tumoral y una débil neoantigenicidad son características típicas de los tumores pMMR/MSS. Existen varias estrategias para aumentar la producción de neoantígenos o fortalecer la respuesta hacia los antígenos existentes, que incluyen virus oncolíticos, vacunas contra antígenos tumorales y terapias genotóxicas. Como capa adicional de complejidad, las células del estroma pueden influir en el resultado de estas intervenciones de diversas maneras. Los virus oncolíticos infectan y destruyen selectivamente las células cancerosas, lo que les confiere un efecto terapéutico directo como agentes citotóxicos. Pero, aún más importante, pueden inducir una respuesta inmune adaptativa al liberar antígenos tumorales y virales de las células cancerosas que mueren.[127] Además, los virus oncolíticos pueden estar equipados con vectores que codifican para transgenes proinflamatorios o antiinmunosupresores, lo que, en teoría, promueve tanto la inmunogenicidad de las células tumorales como la inflamación intratumoral.[128] El virus vaccinia oncolítico pexastimogene devacirepvec (PexaVec), que contiene el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, una citocina proinflamatoria, como transgén, es capaz de atacar selectivamente las células tumorales colorrectales e inducir la muerte celular inmunogénica.[128 129] En el mCRC pMMR/MSS, PexaVec mostró una actividad clínica modesta como monoterapia, así como en combinación con ICB.[129 130] Curiosamente, el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) derivado de los CAF atenuó la respuesta antiviral intrínseca en las células del cáncer de páncreas y sensibilizó los tumores pancreáticos a la terapia viral oncolítica in vivo, lo que sugiere que los tumores ricos en FGF2 y CAF podrían ser particularmente susceptibles a la terapia viral oncolítica.[131] Por el contrario, los CAF pueden socavar la terapia viral oncolítica al aumentar la expresión de las interferonas de tipo I y aumentar la respuesta antiviral en las células tumorales.[132] En línea con esto, los virus oncolíticos equipados con un activador de células T bispecífico contra el marcador de superficie de los CAF, la proteína de activación de fibroblastos (FAP), condujeron al agotamiento de las células FAP-positivas del microambiente tumoral (TME), aumentaron la acumulación de células T tumorales y mostraron una actividad superior en comparación con el virus parental no equipado,[133 134], lo que sugiere que el agotamiento de subconjuntos específicos del estroma podría tener un efecto sinérgico con la terapia viral oncolítica. Las vacunas contra antígenos (neo-)tumorales específicos son otra herramienta poderosa para fortalecer la respuesta inmune adaptativa contra los tumores. En el cáncer de páncreas, una vacuna de ARN personalizada contra los neoantígenos tumorales predichos computacionalmente, autogene cevumeran, produjo tasas impresionantes de supervivencia libre de recurrencia (RFS) en los pacientes que respondieron a la vacuna.[135] Actualmente, autogene cevumeran se está probando en un ensayo global de fase II para el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal de alto riesgo en estadio 2 y estadio 3 (NCT04486378). Además, una vacuna anfífila dirigida a las mutaciones p.G12D y p.G12R del gen KRAS se ha probado recientemente en un estudio de fase I para el tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas y el CRC, y mostró una buena tolerabilidad y una eficacia prometedora.[136] Los datos preclínicos sugieren que la enzima productora de ROS, NOX4, en los CAF impide el éxito de la vacunación tumoral al excluir las células T en varios modelos de ratón de CRC.[137] Este efecto podría revertirse mediante la inhibición farmacológica de NOX4.[137] Aunque los datos clínicos cubren actualmente principalmente el tratamiento adyuvante de CRC primario localizado de alto riesgo, la inducción de una respuesta inmune antitumoral personalizada mediante la vacunación también podría ser una estrategia prometedora para los pacientes con mCRC. La combinación de quimioterapia genotóxica y radioterapia con inmunoterapia es un tercer enfoque para fomentar la activación inmune en el CRC pMMR/MSS y se basa en la premisa de que el tratamiento citotóxico daría lugar a inestabilidad genómica y muerte celular, lo que estimularía tanto la producción de neoantígenos como la elicitación de una respuesta inmune adaptativa que podría liberarse aún más mediante la ICB.[138] De hecho, varios estudios sugieren que las terapias citotóxicas y dirigidas exitosas se correlacionan con la susceptibilidad a la ICB.[139 140] Basándose en estos conocimientos, la mayoría de los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de la ICB en el CRC pMMR/MSS combinan terapias citotóxicas y/o dirigidas con ICB,[141][143], y parece plausible que las estrategias que aumenten la susceptibilidad del tumor a las terapias convencionales sean beneficiosas para la inmunoterapia posterior. La capacidad de los CAF para promover la resistencia tumoral contra la terapia citotóxica está bien documentada. Por ejemplo, los CAF forman reservorios de oxaliplatino en el TME del CRC, lo que aumenta la agresividad del tumor y la resistencia a la terapia[144], y los CAF inflamatorios que sufren senescencia tras la radioterapia promueven la resistencia a la terapia de los cánceres rectales, en parte mediante la exclusión de las células T citotóxicas de los tumores irradiados.[145] Curiosamente, este efecto podría revertirse mediante la administración del antagonista del receptor 1 de la interleucina, anakinra,[145], lo que llevó al inicio de un estudio de fase I de anakinra junto con la radioterapia neoadyuvante en el tratamiento del cáncer colorrectal localmente avanzado.[146] Además, los CAF subvierten la terapia anti-VEGF y anti-EGFR en las metástasis hepáticas del CRC al promover la angiogénesis tumoral y la resistencia a la muerte celular inducida por cetuximab, respectivamente.[139 147] Un mecanismo común por el cual los CAF confieren resistencia a la quimioterapia y otros fármacos antimitóticos es la inducción de un fenotipo de células madre colónicas de recuperación (revCSC) en las células tumorales.[148] Las revCSC son inducidas por señales del estroma, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), de forma dependiente de la proteína asociada a Yes (YAP), y se caracterizan por un fenotipo de ciclo celular lento y persistente a los fármacos.[148] En consecuencia, la inhibición de YAP revierte el fenotipo revCSC y tiene un efecto sinérgico con la quimioterapia.[148] Además, la inhibición de YAP reduce la expresión de las moléculas de control inmunitario, aumenta la expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en las células tumorales e impide la actividad de las células T reguladoras, lo que en su conjunto sugiere una posible sinergia entre la inhibición de YAP y la inmunoterapia.[149][152] Por último, el enriquecimiento de los clones dMMR dentro de los tumores heterogéneos de MMR representa una estrategia interesante para fomentar la inmunogenicidad del CRC. El enriquecimiento de los clones dMMR se puede lograr mediante el tratamiento con agentes quimioterapéuticos como el temozolomida (TMZ) y la 6-tioguanina, a los que las células tumorales dMMR muestran una mayor resistencia intrínseca que las células pMMR.[153] De hecho, el tratamiento de pacientes con mCRC pMMR/MSS con TMZ dio lugar a mutaciones en los genes MMR, aumentó la carga mutacional tumoral y el tratamiento posterior de los pacientes que respondieron a TMZ con ICB de dosis bajas condujo a respuestas clínicas duraderas.[154 155] Cabe destacar que las células endoteliales similares a los fibroblastos dentro del estroma tumoral del glioblastoma atenúan la eficacia del tratamiento con TMZ y la pérdida genética del receptor del factor de crecimiento hepático c-Met en las células endoteliales tuvo un efecto sinérgico con el tratamiento con TMZ en un modelo de ratón,[156], lo que sugiere que la inhibición farmacológica de c-Met podría tener un efecto sinérgico con el tratamiento con TMZ y la ICB posterior en el CRC.
Superar la exclusión de las células T
Incluso cuando se monta una respuesta inmune adaptativa específica del tumor, las células T efectoras a menudo no se infiltran en los CRC en cantidades suficientes. Este fenómeno, denominado exclusión inmune, está mediado por las propias células tumorales, pero también por los componentes del estroma. Por ejemplo, son necesarios niveles adecuados de quimiocinas que atraigan a las células T, como el ligando 9 (CXCL9), CXCL10 y CXCL11 del quimiocina (motivo C-X-C), para la migración de las células T hacia los tumores, y el TGF-β, una citocina producida por los CAF y otras células del TME y molécula característica de los tumores CMS4, inhibe la producción de estos quimioatractantes.[157] Aparte de este efecto antiinflamatorio, el TGF-β es la principal citocina que activa a los fibroblastos para que adquieran un fenotipo miofibroblástico, es decir, un fenotipo productor de ECM y contráctil, lo que favorece la exclusión de las células T mediante la generación de barreras físicas y se asocia con un peor pronóstico en una multitud de entidades cancerosas.[158][160] Un estudio fundamental de 2018 demostró que el TGF-β contribuye a la exclusión inmune en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal y que la inhibición del receptor 1 de TGF-β mediante el fármaco galunisertib mejoró la infiltración tumoral con células T, inhibió el crecimiento de las metástasis hepáticas y tuvo un efecto sinérgico con la terapia anti-PD-L1 para erradicar las lesiones establecidas.[161] La exclusión inmune por el TGF-β y otros mediadores también es un mecanismo importante de resistencia a la terapia con células CAR y otras terapias de transferencia de células adoptivas, y podría explicar en parte por qué estos tipos de inmunoterapias no han tenido éxito hasta ahora en el tratamiento de neoplasias sólidas como el CRC.[162 163] Otras explicaciones para esta falta de eficacia de las terapias CAR se proporcionan en las referencias.[163][166]
Superar la inmunosupresión
Por último, las poblaciones del estroma son fundamentales para establecer y mantener un nicho inmunosupresor que perjudica la función de las células T endógenas o transferidas adoptivamente que se infiltran. Por ejemplo, la pérdida de las moléculas de clase I del MHC funcional (MHC-I) en las células tumorales debido a alteraciones genéticas o epigenéticas o a la regulación a la baja transcripcional se produce en el 30-40% de los tumores MSS y impide la muerte de las células tumorales dependiente de los antígenos por las células CD8+ T.[167] El TGF-β es capaz de reducir la expresión de MHC-I, lo que sugiere que los CAF pueden promover la pérdida de MHC-I en el CRC.[168] Dado que las células tumorales deficientes en MHC-I aún pueden ser destruidas por las células NK y las células T gamma delta (γδ),[169], es interesante señalar que las células T γδ pueden inclinarse hacia un subtipo regulador inmunosupresor positivo para IL-17 por el TGF-β del microambiente y la IL-6 derivada de los CAF.[170 171] En contraste con las sólidas pruebas preclínicas de la sinergia del TGF-β y las inmunoterapias, varios estudios clínicos que investigaron posteriormente este enfoque combinatorio en el mCRC y otras entidades tumorales fracasaron, lo que destaca la complejidad de traducir los resultados de los ratones a los humanos.[172] Una de las razones de la falta de eficacia podría ser la selección subóptima de pacientes según el estadio tumoral. Por ejemplo, un estudio reciente demostró que el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado podría ser un entorno potencial para la inhibición del TGF-β: aquí, la combinación de galunisertib y radiquimioterapia mostró una tasa prometedora de respuestas completas.[173] Además, la ICB facilita particularmente la destrucción de tumores pequeños y micrometástasis, en los que la positividad de PD-L1 y la infiltración de células T son mayores en comparación con las metástasis más grandes.[174] Esto sugiere el uso de la ICB en el entorno neoadyuvante y, de hecho, la ICB perioperatoria permitió la erradicación de micrometástasis después de la resección del tumor primario en un modelo de ratón de CRC pMMR/MSS.[174] Por el contrario, en el CRC metastásico en estadio IV humano, los mecanismos de inmunosupresión y exclusión están muy evolucionados y el direccionamiento de una sola molécula, como el TGF-β, podría no ser suficiente para revertir la inmunosupresión en ese entorno. En consecuencia, podría ser necesaria una combinación de, por ejemplo, agentes citotóxicos y/o proinflamatorios y el bloqueo del TGF-β para inducir una respuesta inmune antitumoral eficaz. Por ejemplo, el agonista del receptor 3 tipo Toll (TLR3) antiinflamatorio, el ácido poliinosínico:policitidílico (poli I:C), aumentó la respuesta inmune antitumoral en un modelo de ratón de CRC metastásico rico en estroma y una firma de expresión de genes relacionada con TLR3 se asoció con un mejor pronóstico de los pacientes con CRC rico en estroma.[175] Es importante destacar que los CRC pMMR/MSS, incluidos los tumores CMS4, albergan células T reactivas a neoantígenos,[176], lo que sugiere que las estrategias combinatorias para aliviar la inmunosupresión en estos tumores tienen un gran potencial. Vale la pena señalar que un enfoque interesante para superar la inmunosupresión es dirigir las células supresoras derivadas de la médula ósea, un tema que ha sido excelente y revisado en otros lugares.[177]
Conclusiones y perspectivas
En vista de la larga historia y los enormes esfuerzos realizados en la investigación preclínica y clínica del Cáncer Colorrectal (CCR), el progreso en el tratamiento, especialmente del CCR metastásico pMMR/MSS, ha sido limitado y las tasas de supervivencia global de los pacientes con CCR metastásico han aumentado solo modestamente, y especialmente en los pacientes tratados en ensayos clínicos.[10] Esto se debe, en parte, a que actualmente solo se utilizan unos pocos marcadores moleculares, que reflejan las alteraciones genómicas o epigenómicas de las células cancerosas (por ejemplo, el estado de MMR, RAS, BRAF) en el tumor, para guiar las decisiones terapéuticas, mientras que los cambios cualitativos o composicionales en las células tumorales y del microambiente tumoral (TME) solo están empezando a ser reconocidos. La introducción de la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control (ICB) en la clínica supuso un avance para el tratamiento de los pacientes con CCR metastásico dMMR/MSI-H, pero solo una pequeña minoría de la cohorte pMMR/MSS se benefició en los estudios clínicos. Por lo tanto, el descubrimiento y la validación clínica de nuevos biomarcadores predictivos para definir a aquellos pacientes con pMMR/MSS que se beneficiarán más de la ICB es imprescindible. Las células inmunitarias y estromales dentro del TME del CCR son determinantes importantes del éxito de la inmunoterapia, y los biomarcadores basados en el TME, como el índice inmunitario (IS) y sus derivados, o las firmas estromales, probablemente serán un componente importante de la toma de decisiones terapéuticas futuras, identificando el subconjunto de pacientes con CCR metastásico pMMR/MSS que se benefician de la ICB. Los métodos modernos de secuenciación unicelular y espacial, que han permitido investigar la composición de los CCR primarios y metastásicos con una resolución sin precedentes, ayudarán a definir los estados de activación celular y las moléculas clínicamente relevantes. Además, el desarrollo de métodos para evaluar los biomarcadores del TME de forma no invasiva facilitará enormemente su introducción en la práctica clínica, y ya existen los primeros conceptos para la imagenología no invasiva del TME en el CCR, aunque todavía están lejos de la traslación clínica.[178 179] Además, el descubrimiento de nuevas dianas para manipular las células tumorales y del TME para una inmunoterapia eficaz será crucial para lograr remisiones a largo plazo y la curación de los pacientes con CCR metastásico pMMR/MSS. Con este fin, es necesario desarrollar nuevos modelos in vitro e in vivo, y refinar los modelos actuales, que imiten más fielmente las complejidades del CCR pMMR/MSS, como los modelos tumorales basados en organoides y los ratones con un sistema inmunitario humanizado. Dada la enorme potencial de las estrategias inmunoterapéuticas, que incluyen la vacunación tumoral, las terapias celulares y la ICB, las plataformas preclínicas de alta calidad para estudiar las posibles sinergias con otras medidas terapéuticas facilitarán enormemente la investigación del CCR. Creemos que el uso de estas plataformas para explorar las combinaciones y los enfoques secuenciales de varias modalidades inmunoterapéuticas en combinación con terapias dirigidas al TME tiene un gran potencial y ayudará a personalizar las terapias que, en última instancia, permitan un control tumoral a largo plazo en los pacientes con CCR metastásico MSS/pMMR.
Epidemiología del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente en el mundo, y su incidencia, prevalencia y mortalidad siguen siendo elevadas en las poblaciones occidentales e incluso están aumentando en los pacientes menores de 50 años.[1] Si bien la introducción de programas de detección a gran escala ha mejorado considerablemente la detección temprana del CCR,[2] todavía alrededor del 20-25% de los casos de CCR presentan diseminación metastásica en el momento del diagnóstico[3] y otro 10-25% de los pacientes con metástasis iniciales (estadio I-III) progresan a CCR metastásico de estadio IV[4][7], con el mayor riesgo en los pacientes de estadio III. Estudios de cohortes más recientes han encontrado una disminución del riesgo de recurrencia a lo largo de los años, probablemente como resultado de los avances en las técnicas de imagen y la estandarización de los diagnósticos, los procedimientos quirúrgicos y la terapia adyuvante.[6] Molecularmente, los CCR se pueden subdividir en tumores con reparación del desajuste (pMMR)/estables en microsatélites (MSS) y tumores con reparación del desajuste deficiente (dMMR)/inestables en microsatélites (MSI-H). Para obtener una breve descripción general de otras alteraciones genéticas comunes y las dianas moleculares utilizadas en la práctica clínica, consulte la tabla suplementaria en línea 1. En comparación con los tumores pMMR/MSS, los CCR dMMR/MSI-H son altamente inmunogénicos y responden bien al bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB), que se ha convertido en el estándar de atención para este tipo de CCR y ha mejorado considerablemente el pronóstico.[8] Sin embargo, dependiendo del estadio de la enfermedad, solo alrededor del 3-15% de los CCR se clasifican como dMMR/MSI-H, mientras que el resto son pMMR/MSS.[9] Los tumores pMMR/MSS, por otro lado, no responden a la ICB y las opciones de tratamiento sistémico para el CCR metastásico de estadio IV pMMR/MSS son limitadas. Por lo tanto, y a pesar de los avances que se han logrado en el tratamiento de esta enfermedad en los últimos años, la mitad de los pacientes con CCR metastásico siguen muriendo en un plazo aproximado de 30 meses desde el diagnóstico.[10] Esta alta letalidad del CCR metastásico y el aumento de la prevalencia del CCR metastásico debido a los cambios demográficos contribuyen a un aumento estimado de las muertes relacionadas con el CCR a nivel mundial, de alrededor de 915 000 en 2020 a más de 1,5 millones en 2040,[11], lo que subraya la urgente necesidad de mejorar los tratamientos actuales y desarrollar nuevas estrategias de tratamiento, especialmente para el CCR metastásico pMMR/MSS. En este contexto, la manipulación del estroma tumoral, que comprende todos los tipos de células no tumorales y no inmunitarias dentro de un tumor, como los fibroblastos y las células endoteliales, representa un enfoque prometedor.
En esta revisión, proporcionamos una descripción general de los fundamentos clínicos y moleculares del CCR, describimos el estado actual del tratamiento sistémico del CCR y pretendemos ofrecer una descripción general completa de la evolución de la terapia del CCR tanto para los clínicos como para los científicos preclínicos. Analizamos los fármacos y los esquemas de tratamiento que se utilizan actualmente y que se dirigen principalmente (pero no exclusivamente, como lo demuestran la terapia anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la ICB) a los diferentes tipos de células tumorales dentro de los CCR, y exponemos prometedores conceptos terapéuticos basados en nuevos biomarcadores. Además, dada la importancia del microambiente tumoral (TME), incluido el estroma tumoral, para el pronóstico y el tratamiento del CCR, y el enorme potencial de la inmunoterapia, resumimos los biomarcadores que predicen el éxito de las inmunoterapias en los pacientes con dMMR/MSI-H y pMMR/MSS. Finalmente, presentamos estrategias preclínicas y clínicas en fase inicial que tienen como objetivo modular tanto las células tumorales como el TME del CCR metastásico para permitir la inmunoterapia y la supervivencia a largo plazo de los pacientes con pMMR/MSS.
Evolución y estado actual de la terapia sistémica para el cáncer colorrectal
Nos centramos principalmente en la terapia sistémica para el CCR metastásico de estadio IV (CCR metastásico), con solo referencias breves a otras situaciones clínicas, como el tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado. Si bien la resección quirúrgica de las metástasis ofrece la única posibilidad de supervivencia a largo plazo, es factible solo en el 10-30% de los pacientes, lo que resulta en mejoras modestas en la supervivencia, principalmente en pacientes seleccionados en ensayos clínicos (figura 1).[10] Debido al pequeño número de individuos elegibles para el tratamiento curativo, los parámetros de supervivencia mejoraron modestamente y principalmente en los pacientes tratados en ensayos clínicos. Estos pacientes solían ser jóvenes, estar en buenas condiciones físicas, tener biomarcadores favorables o tener acceso a enfoques inmunoterapéuticos[10]. Esta mejora de la supervivencia global no se ha observado en la mayoría de las cohortes del mundo real, excepto en los pacientes con supervivencia a largo plazo que probablemente tienen una biología tumoral particularmente benigna y sensible al tratamiento.[12][16] Por lo tanto, los tiempos de supervivencia indicados en la figura 1 deben considerarse cuidadosamente para los pacientes sin restricciones terapéuticas que pueden ser tratados según los protocolos y las secuencias de los ensayos clínicos y no pueden utilizarse para la predicción de pacientes en una población general. Además, los datos de los ensayos incluyen principalmente a pacientes con metástasis hepáticas de CCR, excluyendo o al menos representando insuficientemente las metástasis peritoneales, especialmente como una necesidad de investigación no satisfecha.[17] En conclusión, para la gran mayoría de los pacientes que son ancianos o están en malas condiciones físicas, tienen biomarcadores negativos y tienen CCR metastásico MSS/pMMR, se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento y, especialmente, el acceso a la inmunoterapia para mejorar los resultados y permitir la supervivencia a largo plazo.
Evolución y estado actual de la terapia sistémica para el cáncer colorrectal
Nos centramos principalmente en la terapia sistémica para el CCR metastásico de estadio IV (CCR metastásico), con solo referencias breves a otras situaciones clínicas, como el tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado. Si bien la resección quirúrgica de las metástasis ofrece la única posibilidad de supervivencia a largo plazo, es factible solo en el 10-30% de los pacientes, lo que resulta en mejoras modestas en la supervivencia, principalmente en pacientes seleccionados en ensayos clínicos (figura 1).[10] Debido al pequeño número de individuos elegibles para el tratamiento curativo, los parámetros de supervivencia mejoraron modestamente y principalmente en los pacientes tratados en ensayos clínicos. Estos pacientes solían ser jóvenes, estar en buenas condiciones físicas, tener biomarcadores favorables o tener acceso a enfoques inmunoterapéuticos[10]. Esta mejora de la supervivencia global no se ha observado en la mayoría de las cohortes del mundo real, excepto en los pacientes con supervivencia a largo plazo que probablemente tienen una biología tumoral particularmente benigna y sensible al tratamiento.[12][16] Por lo tanto, los tiempos de supervivencia indicados en la figura 1 deben considerarse cuidadosamente para los pacientes sin restricciones terapéuticas que pueden ser tratados según los protocolos y las secuencias de los ensayos clínicos y no pueden utilizarse para la predicción de pacientes en una población general. Además, los datos de los ensayos incluyen principalmente a pacientes con metástasis hepáticas de CCR, excluyendo o al menos representando insuficientemente las metástasis peritoneales, especialmente como una necesidad de investigación no satisfecha.[17] En conclusión, para la gran mayoría de los pacientes que son ancianos o están en malas condiciones físicas, tienen biomarcadores negativos y tienen CCR metastásico MSS/pMMR, se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento y, especialmente, el acceso a la inmunoterapia para mejorar los resultados y permitir la supervivencia a largo plazo.
Estándar de atención actual para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico
Dado que los estándares de tratamiento varían según la región y el país, generalmente nos referimos al estándar de atención en el mundo occidental (Unión Europea y EE. UU.), y siempre se debe considerar la aprobación local. A pesar de su antigüedad, las quimioterapias que se dirigen a las células tumorales en división siguen siendo la base de la mayoría de los tratamientos contra el cáncer, incluido el CCRC. Hasta el momento, la quimioterapia ha mejorado la supervivencia global de aproximadamente 6 meses en las cohortes históricas no tratadas[18] a 16-20 meses para el régimen de quimioterapia doble con fluorouracilo/leucovorina intravenosa y oxaliplatino (FOLFOX)[19] y el régimen de quimioterapia doble con fluorouracilo/leucovorina intravenosa e irinotecán (FOLFIRI)[20] en combinación dentro de los ensayos clínicos. Una mayor mejora de la supervivencia global se logró principalmente mediante la adición de agentes dirigidos.[10] En contraste con la acción antitumoral sistémica relativamente inespecífica de la quimioterapia, las terapias dirigidas ofrecen un enfoque de tratamiento más individualizado. Los primeros agentes biológicos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al VEGF (receptor) (VEGF(R)) mejoraron aún más el tratamiento sistémico;[21 22] los ensayos en curso se pueden encontrar en las tablas 12. Sin embargo, en marcado contraste con los sistemas de subclasificación transcriptómica molecular que se analizarán más adelante, las guías internacionales actuales[8 23 24] recomiendan estratificar a los pacientes con CCRC metastásico antes de los tratamientos sistémicos de primera línea basándose en solo unos pocos marcadores genéticos (KRAS y NRAS mutados, mutación BRAF p.V600E, estado MSI-H/MSS y/o dMMR/pMMR) y clínicos (ubicación del tumor primario y edad biológica/estado funcional) para la selección de una terapia sistémica óptima. Dado que el estándar de atención actual, incluidos los biomarcadores, ya se ha revisado en detalle en otros lugares, nos remitimos amablemente al material complementario para obtener un resumen tabular del tratamiento estándar actual recomendado y los ensayos clínicos en curso con fármacos y biomarcadores establecidos. Se ha demostrado que un número creciente de nuevos regímenes de terapia dirigida basados en biomarcadores, sin quimioterapia, para subtipos moleculares definidos de CCRC metastásico son eficaces y están aprobados o están a punto de ser aprobados, y se pueden incluir en diferentes líneas de tratamiento.[8 24]
Conceptos terapéuticos emergentes basados en biomarcadores para el CCRC metastásico
KRAS p.G12C
Recientemente, se han desarrollado e investigado inhibidores selectivos e irreversibles de KRAS (sarcoma de rata de Kirsten) p.G12C en el CCRC metastásico. KRAS p.G12C es una mutación del exón 2 que se encuentra en aproximadamente el 3% de los pacientes con CCRC.[25] Su relevancia pronóstica en comparación con otras mutaciones de KRAS en el CCRC metastásico se debate de forma controvertida.[25][27]
El ensayo de fase I CodeBreak100 investigó la seguridad y la eficacia del inhibidor de KRAS p.G12C, sotorasib, en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban una mutación de KRAS p.G12C, incluidos 42 participantes con CCRC metastásico.[28] Se observó una tasa de respuesta general (ORR) de solo el 7,1% y una supervivencia libre de progresión (mPFS) mediana de 4,0 meses en el grupo de pacientes con CCRC metastásico.[29 30] Los datos preclínicos y clínicos sugieren que la resistencia a la inhibición de KRAS p.G12C depende de la actividad de la tirosina quinasa del receptor, especialmente de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).[29 31 32] De hecho, el ensayo de fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado CodeBreaK300, que asignó a pacientes con CCRC metastásico con mutación KRAS p.G12C refractario a la quimioterapia a sotorasib más el anticuerpo anti-EGFR panitumumab o a la elección de los investigadores de trifluridina/tipiracil o regorafenib, demostró una mPFS mediana superior de 5,6 meses en el grupo de sotorasib (a una dosis de 960 mg) más panitumumab en comparación con 2,2 meses en el grupo de trifluridina/tipiracil o regorafenib.[33] Los datos de supervivencia global (OS) de este estudio aún no están disponibles.[33] Adagrasib, otro inhibidor selectivo e irreversible de KRAS p.G12C, se investigó en el ensayo de fase I y II KRYSTAL-1 como monoterapia o en combinación con el inhibidor de EGFR cetuximab.[34] Nuevamente, la combinación de adagrasib más cetuximab fue más eficaz que la monoterapia con adagrasib.[34] En un análisis combinado de 94 pacientes del grupo de fase I y fase II tratados con la combinación de adagrasib más cetuximab, se informó una ORR del 34% y una tasa de control de la enfermedad del 85,1%.[35] La mPFS y la mediana de supervivencia global (mOS) fueron de 6,9 meses y 15,9 meses, respectivamente.[35] El ensayo de fase III KRYSTAL-10 se está reclutando actualmente, comparando adagrasib más cetuximab con FOLFOX o FOLFIRI en el tratamiento de segunda línea del CCRC metastásico con mutación KRAS p.G12C (NCT04793958).[36] Además, se están investigando en estudios clínicos varios otros fármacos dirigidos a las mutaciones de KRAS, incluida la mutación p.G12D más frecuente[37] y los inhibidores pan-RAS (sarcoma de rata).[38] (tabla 3).
ERBB2/HER2
En aproximadamente el 3% del CCRC metastásico, ERBB2 está amplificado y/o sobreexpresado, aunque la prevalencia es mayor en los tumores del lado izquierdo, con RAS y BRAF de tipo salvaje (5-7%).[39][43] Además, la prevalencia de la enfermedad con baja expresión de erb-b2 receptor tirosina quinasa 2 (ERBB2) en el CCRC está entre el 6% y el 30%.[44] A pesar de estar implicado en la resistencia primaria y adquirida a la terapia con anticuerpos anti-EGFR, la relevancia pronóstica de la amplificación de ERBB2 en sí misma en el CCRC metastásico sigue siendo controvertida.[42 43 45] Varios ensayos clínicos investigaron la terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) para los tumores ERBB2-positivos en pacientes con CCRC metastásico refractario a la quimioterapia. Las sólidas pruebas preclínicas sugieren que la inhibición dual de ERBB2 es superior a la monoterapia debido a una mayor eficacia y una menor resistencia a la terapia[46][48] y, por lo tanto, la mayoría de los ensayos han investigado enfoques combinados. Por ejemplo, el ensayo de fase II HERACLES informó una ORR del 28%, una mPFS mediana de 4,7 meses y una mOS mediana de 10 meses en pacientes con KRAS de tipo salvaje tratados con el anticuerpo anti-ERBB2 trastuzumab (que se une al dominio del receptor extracelular y evita la dimerización del receptor) más lapatinib (un inhibidor de molécula pequeña dual para EGFR y ERBB2, que bloquea la actividad de la quinasa intracelular).[40 49] Varios ensayos de fase II investigaron la combinación de trastuzumab y pertuzumab (que se une a un epítopo diferente de ERBB2), como el estudio MyPathway (ORR 32%)[50], el estudio TAPUR basket (ORR 14%)[51] y el estudio TRIUMPH guiado por ctDNA[52] (ORR 30%). Recientemente, el estudio de fase II MOUNTAINEER[53] proporcionó evidencia en la cohorte más grande de pacientes que comparó el inhibidor de tirosina quinasa específico de ERBB2, tucatinib, con o sin trastuzumab en el CCRC metastásico RAS de tipo salvaje y ERBB2-positivo (ORR 38,1%, mPFS 8,2 meses, mOS 24,1 meses). Además, el estudio MOUNTAINEER proporcionó por primera vez evidencia clínica de la superioridad de la terapia dirigida dual de ERBB2 en comparación con la monoterapia.[53]
Actualmente, las guías internacionales recomiendan, por lo tanto, realizar pruebas de amplificación de ERBB2, especialmente en el CCRC metastásico del lado izquierdo con RAS de tipo salvaje. El estado de aprobación de los enfoques terapéuticos dirigidos a ERBB2 en combinación varía según las regiones y debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento. Además, los ensayos clínicos en curso, como MOUNTAINEER-03 (NCT0525365),[54] que está evaluando tucatinib en combinación con trastuzumab y mFOLFOX6 frente a mFOLFOX6 con o sin cetuximab o bevacizumab como tratamiento de primera línea para el CCRC metastásico ERBB2-positivo, y el ensayo multicéntrico, aleatorizado de fase II SWOG S1613 (NCT03365882),[55], que está reclutando pacientes con RAS y RAF de tipo salvaje, CCRC ERBB2-positivo después de una línea de tratamiento previa para comparar trastuzumab más pertuzumab con cetuximab más irinotecán, proporcionarán más información sobre la eficacia de las estrategias de tratamiento dirigidas dualmente a ERBB2. Se proporciona una descripción general completa de los demás ensayos clínicos de fase II/III en curso en la tabla 4. Otra pregunta importante que debe responderse es si la mayor proporción de pacientes con enfermedad con baja expresión de ERBB2 también se beneficiará de los enfoques terapéuticos dirigidos a ERBB2, particularmente con potentes conjugados anticuerpo-fármaco, como se ha observado y aprobado en el cáncer de mama con baja expresión de ERBB2.[56][58]
KRAS p.G12C
Recientemente, se han desarrollado e investigado inhibidores selectivos e irreversibles de KRAS (sarcoma de rata de Kirsten) p.G12C en el CCRC metastásico. KRAS p.G12C es una mutación del exón 2 que se encuentra en aproximadamente el 3% de los pacientes con CCRC.[25] Su relevancia pronóstica en comparación con otras mutaciones de KRAS en el CCRC metastásico se debate de forma controvertida.[25][27]
El ensayo de fase I CodeBreak100 investigó la seguridad y la eficacia del inhibidor de KRAS p.G12C, sotorasib, en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban una mutación de KRAS p.G12C, incluidos 42 participantes con CCRC metastásico.[28] Se observó una tasa de respuesta general (ORR) de solo el 7,1% y una supervivencia libre de progresión (mPFS) mediana de 4,0 meses en el grupo de pacientes con CCRC metastásico.[29 30] Los datos preclínicos y clínicos sugieren que la resistencia a la inhibición de KRAS p.G12C depende de la actividad de la tirosina quinasa del receptor, especialmente de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).[29 31 32] De hecho, el ensayo de fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado CodeBreaK300, que asignó a pacientes con CCRC metastásico con mutación KRAS p.G12C refractario a la quimioterapia a sotorasib más el anticuerpo anti-EGFR panitumumab o a la elección de los investigadores de trifluridina/tipiracil o regorafenib, demostró una mPFS mediana superior de 5,6 meses en el grupo de sotorasib (a una dosis de 960 mg) más panitumumab en comparación con 2,2 meses en el grupo de trifluridina/tipiracil o regorafenib.[33] Los datos de supervivencia global (OS) de este estudio aún no están disponibles.[33] Adagrasib, otro inhibidor selectivo e irreversible de KRAS p.G12C, se investigó en el ensayo de fase I y II KRYSTAL-1 como monoterapia o en combinación con el inhibidor de EGFR cetuximab.[34] Nuevamente, la combinación de adagrasib más cetuximab fue más eficaz que la monoterapia con adagrasib.[34] En un análisis combinado de 94 pacientes del grupo de fase I y fase II tratados con la combinación de adagrasib más cetuximab, se informó una ORR del 34% y una tasa de control de la enfermedad del 85,1%.[35] La mPFS y la mediana de supervivencia global (mOS) fueron de 6,9 meses y 15,9 meses, respectivamente.[35] El ensayo de fase III KRYSTAL-10 se está reclutando actualmente, comparando adagrasib más cetuximab con FOLFOX o FOLFIRI en el tratamiento de segunda línea del CCRC metastásico con mutación KRAS p.G12C (NCT04793958).[36] Además, se están investigando en estudios clínicos varios otros fármacos dirigidos a las mutaciones de KRAS, incluida la mutación p.G12D más frecuente[37] y los inhibidores pan-RAS (sarcoma de rata).[38] (tabla 3).
ERBB2/HER2
En aproximadamente el 3% de los casos de mCRC, el gen ERBB2 está amplificado y/o sobreexpresado, aunque la prevalencia es mayor en tumores de lado izquierdo, con RAS y BRAF de tipo salvaje (5-7%).[39][43] Además, la prevalencia de enfermedad con baja expresión del receptor tirosina quinasa erb-b2 (ERBB2) en mCRC se sitúa entre el 6% y el 30%.[44] A pesar de estar implicado en la resistencia primaria y adquirida a la terapia con anticuerpos anti-EGFR, la relevancia pronóstica de la amplificación de ERBB2 en sí misma en mCRC sigue siendo controvertida.[42 43 45] Varios ensayos clínicos han investigado la terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) para tumores ERBB2-positivos en pacientes con mCRC resistente a la quimioterapia. Una sólida evidencia preclínica sugiere que la inhibición dual de ERBB2 es superior a la monoterapia debido a una mayor eficacia y una menor resistencia a la terapia[46][48] y, por lo tanto, la mayoría de los ensayos han investigado enfoques combinatorios. Por ejemplo, el ensayo de fase II HERACLES informó de una ORR del 28%, una mediana de PFS de 4,7 meses y una mediana de OS de 10 meses en pacientes con KRAS de tipo salvaje tratados con el anticuerpo anti-ERBB2 trastuzumab (que se une al dominio extracelular del receptor y evita la dimerización del receptor) más lapatinib (inhibidor de molécula pequeña dual para EGFR y ERBB2, que bloquea la actividad de la quinasa intracelular).[40 49] Varios ensayos de fase II investigaron la combinación de trastuzumab y pertuzumab (que se une a un epítopo diferente de ERBB2), como el estudio MyPathway (ORR 32%),[50] el estudio TAPUR (ORR 14%)[51] y el estudio TRIUMPH guiado por ctDNA[52] (ORR 30%). Recientemente, el estudio de fase II MOUNTAINEER[53] proporcionó evidencia en la cohorte más grande de pacientes al comparar el inhibidor de la tirosina quinasa específico de ERBB2, tucatinib, con o sin trastuzumab en mCRC RAS de tipo salvaje y ERBB2-positivo (ORR 38,1%, mPFS 8,2 meses, mOS 24,1 meses). Además, el estudio MOUNTAINEER proporcionó por primera vez evidencia clínica de la superioridad de la terapia dual dirigida a ERBB2 en comparación con la monoterapia.[53]
Actualmente, las guías internacionales recomiendan, por lo tanto, la realización de pruebas para la amplificación de ERBB2, especialmente en mCRC metastásico o irresecable de lado izquierdo y con RAS de tipo salvaje. El estado de aprobación de los enfoques combinatorios dirigidos a ERBB2 varía según la región y debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento. Además, los ensayos clínicos en curso, como MOUNTAINEER-03 (NCT0525365),[54] que está evaluando tucatinib en combinación con trastuzumab y mFOLFOX6 frente a mFOLFOX6 con o sin cetuximab o bevacizumab como tratamiento de primera línea para mCRC ERBB2-positivo, y el ensayo multicéntrico, aleatorizado de fase II SWOG S1613 (NCT03365882),[55] que está reclutando pacientes con RAS y RAF de tipo salvaje, mCRC ERBB2-positivo después de una línea de tratamiento previa para comparar trastuzumab más pertuzumab con cetuximab más irinotecán, proporcionarán más información sobre la eficacia de las estrategias de tratamiento dirigidas a ERBB2. Se proporciona una visión general completa de los ensayos clínicos de fase II/III en curso en la tabla 4. Otra pregunta importante que debe responderse es si la mayor proporción de pacientes con enfermedad con baja expresión de ERBB2 también se beneficiará de los enfoques terapéuticos dirigidos a ERBB2, particularmente con conjugados anticuerpo-fármaco potentes, como se ha observado y aprobado en el cáncer de mama con baja expresión de ERBB2.[56][58]
Conjugados anticuerpo-fármaco
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) representan uno de los avances más prometedores en la oncología de precisión en los últimos años.[59] Hasta la fecha, 11 ADC han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para 20 indicaciones específicas y el mercado mundial está creciendo rápidamente.[59][61] Los ADC consisten en un anticuerpo monoclonal que se dirige a una molécula de superficie en las células tumorales y una carga citotóxica o inmunomoduladora conectada mediante un enlazador químico.[62] Este diseño garantiza una alta especificidad del objetivo al tiempo que proporciona la larga vida media de circulación de un anticuerpo.[62] Cuando un ADC se une a su receptor diana, el complejo receptor-ADC se internaliza a través de la vía endosómica/lisosómica y la carga se libera mediante la escisión del enlazador.[63] Además, debido a la liberación paracrina de la carga citotóxica, las células circundantes (cancerosas) también son atacadas, lo que se denomina el efecto de "bystander" citotóxico.[64]
Recientemente, se han presentado los primeros resultados clínicos prometedores de los ADC en mCRC. El conjugado de anticuerpo dirigido a ERBB2 y el inhibidor de la topoisomerasa I, trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), se investigó en el ensayo de fase II DESTINY-CRC01[65 66] en pacientes con mCRC ERBB2-sobreexpresado, con RAS y BRAF p.V600E de tipo salvaje, que habían progresado después de más de dos regímenes previos. En el ensayo de fase II DESTINY-CRC02 más reciente, la ORR para los pacientes tratados con T-DXd con mCRC avanzado y previamente tratado fue del 37,8% en el brazo de 5,4 mg/kg y del 27,5% en el brazo de 6,4 mg/kg.[67] Con base en estos resultados, la FDA aprobó recientemente T-DXd para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos ERBB2-positivos (IHC3+) que han recibido tratamiento sistémico previo.[68] Si bien este enfoque eficaz y prometedor se limita al aproximadamente 3% de los pacientes con mCRC que presentan expresión de ERBB2, puede considerarse como una prueba de principio de que los ADC muestran eficacia clínica en mCRC. Aunque los ADC se consideran un enfoque de tratamiento dirigido, su toxicidad sustancial (que afecta principalmente a la médula ósea) debe tenerse en cuenta.[69 70] Cabe destacar que los ADC dirigidos a ERBB2 también se han asociado con frecuencia con casos de neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial que ponen en peligro la vida.
A pesar de este alto potencial clínico y los recientes avances en el desarrollo de ADC dirigidos a ERBB2, el éxito de los ADC en pacientes con mCRC resistente al tratamiento sigue siendo limitado y la mayoría de los ensayos clínicos que probaron ADC dirigidos a la molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 5 (CEACAM5; CEA), EGFR y el antígeno de superficie de las células trofoblásticas-2 (TROP2) con diversas cargas citotóxicas mostraron la insuficiencia de los ADC para superar la resistencia a la terapia o fueron altamente tóxicos.[71][78]
Teóricamente, el antígeno de superficie ideal para un ADC se expresaría exclusivamente en las células tumorales a una densidad suficiente y se internalizaría rápidamente al unirse el ADC.[79] Desafortunadamente, especialmente en las neoplasias sólidas, solo unos pocos antígenos cumplen estos criterios.[79] La mayoría de los antígenos son más asociados al tumor que específicos y, por lo tanto, la ablación de las células sanas que expresan el antígeno limita el índice terapéutico de los ADC.[79] Además, la estratificación de pacientes y la identificación de biomarcadores son cruciales para seleccionar a los pacientes que se beneficiarían del tratamiento con ADC[59], ya que los antígenos se expresan de manera diferente en los tumores humanos en comparación con los modelos animales preclínicos con respecto a la orientación, la polaridad y la expresión en la superficie celular. Las células madre cancerosas que expresan marcadores de un programa gen fetal asociado con la agresividad representan objetivos interesantes para los ADC.[80] Por ejemplo, la glicoproteína TROP2,[81] descrita originalmente como un marcador de superficie del trofoblasto embrionario,[82] se sobreexpresa con frecuencia en el CRC y sirve como un marcador pronóstico negativo.[83] Los ADC dirigidos a TROP2, sacituzumab govitecan (SG) y datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), mostraron una eficacia clínica prometedora en varias entidades cancerosas, incluido el cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico,[84], el cáncer de mama con receptor de hormonas positivo y HER2 negativo[85] y el carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico.[86] SG es un anticuerpo humanizado dirigido a TROP2 conjugado con una carga citotóxica SN38, que es el metabolito activo de irinotecán.[87] En junio de 2024, el ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado de fase 2/3 TROPHI1 (NCT0624339310)[88] comenzó a reclutar pacientes para investigar SG en la terapia de tercera línea del mCRC metastásico. Además, el ensayo de fase 2 TROPION-PanTumor03 (NCT0548921111)[89] está reclutando pacientes con cánceres sólidos para el tratamiento con Dato-DXd. Una posible limitación importante de los enfoques dirigidos a las células madre cancerosas es su tremenda plasticidad fenotípica, que se ha revisado recientemente con más detalle en otros lugares.[80] Para aprovechar el enorme potencial de los ADC, los futuros ensayos clínicos deben centrarse en antígenos previamente estudiados (como HER2, EGFR, TROP2 y CEA) con nuevas tecnologías de enlazadores, como enlazadores que se escinden exclusivamente por proteasas específicas del tumor, para aumentar el índice terapéutico[90] (revisado en[59 79 91]), nuevas cargas diversas e incluso duales[92], selección de pacientes sin una resistencia intrínseca a la carga citotóxica y mayores relaciones fármaco-anticuerpo.[60] Para obtener una visión general de los ensayos clínicos en curso de ADC dirigidos a ERBB2, el lector puede consultar la tabla 4, y para obtener una visión general de los ensayos en curso de ADC dirigidos a varios objetivos adicionales y que contienen otras cargas, así como nuevas tecnologías de ADC que se están investigando, consultar la tabla 5.
Conceptos adicionales para la terapia molecular de mCRC
Otros objetivos moleculares, incluidos la familia de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K), la tirosina quinasa del receptor reorganizado durante la translocación (RET) y las proteínas implicadas en el control de los daños al ADN, se están investigando actualmente, pero no se discutirán en detalle aquí, ya que la evidencia clínica es actualmente muy limitada (revisado en[93]). Para referencia, los ensayos clínicos en curso que investigan estos enfoques se resumen en la tabla 6. Para los raros casos de mCRC metastásico o irresecable con reordenamientos/fusiones del gen neurotrófico del receptor de la tirosina quinasa resistentes al tratamiento, larotrectinib y entrectinib son opciones de tratamiento aprobadas por la FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos).[94 95] Los ensayos clínicos en curso en el campo en evolución de los anticuerpos bispecíficos se resumen en la tabla 7. Estos anticuerpos incluyen los activadores de células T bispecíficos (revisado en[96][98]) que proporcionan una herramienta adicional potencial para dirigir las células inmunitarias a los tumores inmunológicamente "fríos" y podrían combinarse con otras formas de inmunoterapias.[99]
Bloqueo de puntos de control inmunitarios en mCRC metastásico MSI-H/dMMR
En contraste con todas las demás terapias actualmente establecidas que mejoran la supervivencia de los pacientes con CRC metastásico en unos pocos meses, la ICB, que comprende el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y la proteína asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA), permite un control tumoral a largo plazo. Un ensayo de fase II fundamental de 2015 demostró que la ICB con el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab produjo respuestas duraderas en más del 50% de los pacientes con dMMR/MSI-H, pero no en los pacientes con CRC metastásico pMMR/MSS.[100] En 2020, el ensayo de fase III Keynote-177 confirmó la superioridad de pembrolizumab en comparación con la quimioterapia, con o sin anti-VEGF/anti-EGFR, en el tratamiento de primera línea del CRC metastásico dMMR/MSI-H.[101] En consecuencia, el bloqueo anti-PD1 con pembrolizumab se convirtió en el nuevo estándar de atención para los pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H.[8 23 102] Los resultados recientes del ensayo Checkmate 8HW confirmaron la destacada eficacia de la ICB dual con el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab y el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab en el tratamiento de primera línea del CRC metastásico dMMR/MSI-H,[103] también en comparación con la monoterapia con nivolumab,[104], además de la eficacia ya establecida de esta combinación en el tratamiento primario de dMMR/MSI-H y en la segunda línea o posterior de dMMR/MSI-H.[105 106] Desafortunadamente, hasta ahora, estos impresionantes resultados se limitan a la pequeña cohorte de pacientes con dMMR/MSI-H y un análisis cuidadoso de los ensayos clínicos muestra que una proporción relevante de pacientes con CRC metastásico dMMR/MSI-H aún no responden al bloqueo de los puntos de control inmunitario[101 107], con progresión tumoral en los primeros 6 meses (hasta el 50% y hasta el 25% en la terapia ICB con un solo agente y con dos agentes, respectivamente), lo que destaca la necesidad de una mejor comprensión de la resistencia a la inmunoterapia en el CRC metastásico dMMR/MSI-H que no responde. Recientemente se publicó un nuevo y prometedor enfoque que identificó un enriquecimiento local de los linfocitos citotóxicos con un inmunofenotipo de alta expresión de interferón que induce la presentación de antígenos en los macrófagos y las células tumorales adyacentes como un predictor de respuesta positiva en subconjuntos de dMMR/MSI-H, pero también en CRC pMMR/MSS.[108] Actualmente, múltiples ensayos clínicos investigan nuevos inhibidores de los puntos de control inmunitario (tabla 8), nuevas combinaciones de ICB (tabla 8) y anticuerpos duales dirigidos a los puntos de control inmunitario (tabla 7) tanto en CRC metastásico MSI-H/dMMR como en MSS/pMMR. Para obtener una visión general de POLE/POLD1, un biomarcador emergente para el tratamiento con bloqueo de los puntos de control inmunitario, consulte la tabla suplementaria en línea 1.
Bloqueo de los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal metastásico MSS/pMMR
Los tumores dMMR/MSI-H acumulan mutaciones y presentan una alta carga de neoantígenos, lo que da como resultado un microambiente inmunitario "caliente" y facilita la muerte mediada por las células T, lo que explica su respuesta a la ICB. En contraste, aproximadamente el 90% de los pacientes con CRC pMMR/MSS tienen una baja carga de mutación tumoral, son "inmunitariamente fríos" y no responden a la ICB[109] (figura 2). Sin embargo, los análisis de subgrupos de varios estudios clínicos[110][113] sugieren que algunos pacientes con CRC pMMR/MSS pueden ser tratados con éxito con ICB, especialmente cuando se combina con agentes citotóxicos y dirigidos adicionales, lo que demuestra que al menos un subconjunto de estos tumores es, en principio, sensible a la ICB. Un ejemplo de una terapia dirigida que ha sido aprobada y actúa de forma sinérgica con la ICB es la vía VEGF/VEGFR, que ha demostrado mejorar la señalización inmunosupresora. Por lo tanto, el tratamiento anti-VEGF(R) exhibe un prometedor efecto inmunogénico, que ha sido ampliamente revisado en otros lugares.[114][116] En consecuencia, uno de los principales desafíos actuales es identificar biomarcadores, como el inmunoscore (IS), que puedan ayudar a seleccionar a aquellos pacientes con CRC metastásico pMMR/MSS que responderán.
El valor predictivo del inmunoscore
El IS representa una cuantificación estandarizada de las densidades generales de células T CD3 y células T citotóxicas CD8+ en el núcleo del tumor y en los márgenes invasivos de los tumores primarios y las metástasis, y estratifica la supervivencia de los pacientes con CRC en estadio I-IV, siendo un IS alto asociado con un mejor pronóstico tanto en las cohortes dMMR/MSI-H como en las pMMR/MSS.[117 118] Es importante señalar que el IS se desarrolló originalmente para el CRC localizado en estadio I-III, pero desde entonces se ha adaptado aún más para el CRC metastásico.[118] Una modificación del IS, denominada "Inmunoscore-Punto de control inmunitario" (IS-IC), un análisis sistemático de la densidad y la proximidad de las células tumorales PD-L1 positivas y las células T CD8+, estratifica de forma pronóstica a los pacientes con CRC metastásico tratados con la combinación de FOLFOXIRI, bevacizumab y con o sin el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab. En el estudio AtezoTRIBE, un IS-IC alto antes del inicio del tratamiento se asoció con una mejor supervivencia en el subgrupo de CRC metastásico pMMR/MSS tratado con atezolizumab.[110] Esta evidencia clínica emergente sobre el IS-IC necesita una mayor validación en diferentes cohortes. En línea con ambos puntajes, la infiltración de células T CD8+ positivas para PD1 predijo la respuesta a la ICB combinatoria con nivolumab e ipilimumab en pacientes con pMMR/MSS en el estudio NICHE (Inhibición de los puntos de control inmunitario y nuevas combinaciones de inmunoterapia en el cáncer de colon en estadio temprano).[105] Los pacientes con cáncer dMMR/MSI-H respondieron mejor, pero también se observó una señal de eficacia en el grupo pMMR/MSS,[105], aunque esto fue en un entorno no metastásico, localmente avanzado. El ensayo de fase II FFCD 1703-POCHI reclutó a pacientes con CRC metastásico MSS/pMMR y alta infiltración inmune basada en el IS y/o el puntaje TuLIS (otro sistema de puntuación basado en la extensión de la infiltración de leucocitos en el tumor)[119] para el tratamiento con CAPOX (régimen de quimioterapia doble con oxaliplatino intravenoso y capecitabina oral), bevacizumab y pembrolizumab (NCT04262687). Los resultados preliminares de este ensayo muestran una tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) de 10 meses de casi el 70% en el grupo de pacientes con una alta extensión de infiltración leucocitaria tumoral.[119] Si bien los biomarcadores basados en células T CD8+, como el IS y sus derivados, tienen un gran potencial como biomarcadores predictivos y pronósticos en la terapia del CRC, es importante señalar que la mera presencia de células T CD8+ activadas no necesariamente se asocia con una muerte productiva de las células tumorales mediada por las células T. De hecho, en el CRC pMMR/MSS, existen células T activadas positivas para el interferón gamma, pero muestran un repertorio de receptores de células T menos diverso y una reactividad reducida a los neoantígenos, lo que da como resultado una actividad inmune inespecífica del tumor en comparación con el CRC dMMR/MSI.[120] En consecuencia, un algoritmo que clasifica los transcriptomas a granel del CRC con respecto a la relación de actividad de las células T CD8+ específicas del tumor y las células T CD8+ inespecíficas del tumor tiene implicaciones pronósticas en pacientes con pMMR/MSS y estratifica la respuesta a la ICB.[120]
Una respuesta de las células T inespecífica debido a una baja neoantigenicidad, una baja infiltración de células T tumorales y la supresión de las células inmunitarias infiltrantes en el tumor son tres obstáculos importantes que impiden la aplicación exitosa de la ICB. Es importante destacar que los tres mecanismos están influenciados por el estroma tumoral. Los mecanismos relacionados con el estroma de la inmunosupresión proporcionan objetivos atractivos para superar la resistencia del CRC pMMR/MSS a la ICB y otros tipos de inmunoterapia. Las estrategias combinatorias que aumentan la inmunogenicidad tumoral y alivian los efectos perjudiciales de algunos componentes del microambiente tumoral (TME) sobre la respuesta inmune antitumoral son de particular interés y se describen en la última sección.
Estrategias para superar la resistencia del cáncer colorrectal pMMR/MSS a la inmunoterapia
El TME del CRC comprende varios subtipos de células inmunitarias innatas y adaptativas, células endoteliales y fibroblastos que pueden actuar de forma protumorogénica y antitumorogénica y determinar la respuesta al tratamiento y el pronóstico del paciente. El profundo impacto del TME en el CRC humano se ilustró en un estudio fundamental de 2015 que desarrolló una clasificación transcriptómica a granel del CRC primario, los llamados "Subtipos moleculares de consenso" (CMS).[121] Dos de estos subtipos, CMS1 y CMS4, se caracterizan por una pronunciada activación del TME. Los tumores CMS1 muestran una fuerte asociación con dMMR/MSI-H y, por lo tanto, presentan características de una reacción inmune adaptativa citotóxica y responden a la ICB, mientras que los tumores CMS4 se caracterizan por firmas del estroma, incluidos los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y las células endoteliales.[122] Es importante destacar que los tumores CMS4 ricos en estroma se asocian con inmunosupresión y una supervivencia significativamente peor en comparación con los otros tres subtipos.[121 122] En las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal, la clasificación transcriptómica utilizando un clasificador CMS modificado resultó en un enriquecimiento de los subtipos CMS2 y CMS4 en comparación con los tumores primarios,[123], lo que sugiere que el estroma tumoral representa un objetivo terapéutico atractivo en el CRC metastásico para revertir la inmunosupresión y la exclusión inmune, no solo en el CRC primario sino también en el metastásico. Es interesante destacar que el nuevo CMS intrínseco (iCMS),[124], que se basa en datos de secuenciación de ARN de una sola célula de la fracción epitelial de los cánceres colorrectales humanos primarios, reveló que la mayoría de los tumores CMS4 podrían agruparse en uno de los dos subtipos iCMS principales, definidos por una expresión génica, un número de copias de ADN y una red reguladora génica distintos. Por lo tanto, un subconjunto de tumores fibróticos en el grupo iCMS2 e iCMS3 expresa altos niveles de genes específicos de fibroblastos, endoteliales e inmunitarios, lo que indica que iCMS2 e iCMS3 son genéticamente distintos, pero independientemente de esos perfiles genéticos, algunos tumores desarrollan firmas del estroma fibrótico que dan como resultado tumores similares a CMS4. Además, los nuevos datos destacan el papel de la plasticidad fenotípica transcripcional sobre el perfil de mutación durante el curso de la progresión y la metástasis del cáncer. Por lo tanto, en las etapas avanzadas del CRC, el nicho tumoral (primario frente a diferentes sitios de metástasis) y los factores específicos del huésped son factores importantes en el establecimiento de un CRC similar a CMS4 inmunosupresor.[125] Cabe señalar que, aunque aquí nos centramos principalmente en el CRC en estadio IV, esta heterogeneidad transcriptómica dependiente del nicho también puede ayudar a explicar las diferencias en la respuesta a la (inmuno)terapia entre el CRC primario y las metástasis del CRC, como, por ejemplo, en los datos de la tasa de respuesta superior para la (doble) inhibición de los puntos de control en el CRC primario pMMR/MSS y dMMR/MSI-H en comparación con el CRC en estadio IV.[101 104 113 126]
Aumentar la inmunogenicidad tumoral e inducir una respuesta inmune antitumoral
Una baja carga mutacional tumoral y una débil neoantigenicidad son características típicas de los tumores pMMR/MSS. Existen varias estrategias para aumentar la producción de neoantígenos o fortalecer la respuesta hacia los antígenos existentes, que incluyen virus oncolíticos, vacunas contra antígenos tumorales y terapias genotóxicas. Como capa adicional de complejidad, las células del estroma pueden influir en el resultado de estas intervenciones de diversas maneras. Los virus oncolíticos infectan y destruyen selectivamente las células cancerosas, lo que les confiere un efecto terapéutico directo como agentes citotóxicos. Pero, aún más importante, pueden inducir una respuesta inmune adaptativa al liberar antígenos tumorales y virales de las células cancerosas que mueren.[127] Además, los virus oncolíticos pueden estar equipados con vectores que codifican para transgenes proinflamatorios o antiinmunosupresores, lo que, en teoría, promueve tanto la inmunogenicidad de las células tumorales como la inflamación intratumoral.[128] El virus vaccinia oncolítico pexastimogene devacirepvec (PexaVec), que contiene el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, una citocina proinflamatoria, como transgén, es capaz de atacar selectivamente las células tumorales colorrectales e inducir la muerte celular inmunogénica.[128 129] En el CRC metastásico pMMR/MSS, PexaVec mostró una actividad clínica modesta como monoterapia, así como en combinación con ICB.[129 130] Curiosamente, el factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF2) derivado de los CAF atenuó la respuesta antiviral intrínseca en las células cancerosas pancreáticas y sensibilizó los tumores pancreáticos a la terapia viral oncolítica in vivo, lo que sugiere que los tumores ricos en FGF2 y CAF podrían ser particularmente susceptibles a la terapia viral oncolítica.[131] Por el contrario, los CAF pueden socavar la terapia viral oncolítica al aumentar la expresión de las interferonas de tipo I y aumentar la respuesta antiviral en las células tumorales.[132] En línea con esto, los virus oncolíticos equipados con un activador de células T bispecífico contra el marcador de superficie de los CAF, la proteína de activación de fibroblastos (FAP), condujeron al agotamiento de las células FAP positivas del microambiente tumoral (TME), aumentaron la acumulación de células T tumorales y mostraron una actividad superior en comparación con el virus parental no equipado,[133 134], lo que sugiere que el agotamiento de subconjuntos específicos del estroma podría tener un efecto sinérgico con la terapia viral oncolítica. Las vacunas contra antígenos (neo-)tumorales específicos son otra herramienta poderosa para fortalecer la respuesta inmune adaptativa contra los tumores. En el cáncer de páncreas, una vacuna de ARN personalizada contra los neoantígenos tumorales predichos computacionalmente, autogene cevumeran, produjo tasas impresionantes de supervivencia libre de recurrencia (SLR) en los pacientes que respondieron a la vacuna.[135] Actualmente, autogene cevumeran se está probando en un ensayo global de fase II para el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal de alto riesgo en estadio 2 y estadio 3 (NCT04486378). Además, una vacuna anfífila dirigida a las mutaciones p.G12D y p.G12R de KRAS se ha probado recientemente en un estudio de fase I para el tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas y el CRC, y mostró una buena tolerabilidad y una eficacia prometedora.[136] Los datos preclínicos sugieren que la enzima productora de ROS, NOX4, en los CAF impide el éxito de la vacunación tumoral al excluir las células T en varios modelos de ratón de CRC.[137] Este efecto podría revertirse mediante la inhibición farmacológica de NOX4.[137] Aunque los datos clínicos cubren actualmente principalmente el tratamiento adyuvante de CRC primario localizado de alto riesgo, la inducción de una respuesta inmune antitumoral personalizada mediante la vacunación también podría ser una estrategia prometedora para los pacientes con CRC metastásico. La combinación de quimioterapia genotóxica y radioterapia con inmunoterapia es un tercer enfoque para fomentar la activación inmune en el CRC pMMR/MSS y se basa en la premisa de que el tratamiento citotóxico daría lugar a inestabilidad genómica y muerte celular, lo que estimularía tanto la producción de neoantígenos como la elicitación de una respuesta inmune adaptativa que podría liberarse aún más mediante la ICB.[138] De hecho, varios estudios sugieren que las terapias citotóxicas y dirigidas exitosas se correlacionan con la susceptibilidad a la ICB.[139 140] Basándose en estos conocimientos, la mayoría de los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de la ICB en el CRC pMMR/MSS combinan terapias citotóxicas y/o dirigidas con ICB,[141][143], y parece plausible que las estrategias que aumenten la susceptibilidad del tumor a las terapias convencionales sean beneficiosas para la inmunoterapia posterior. La capacidad de los CAF para promover la resistencia tumoral contra la terapia citotóxica está bien documentada. Por ejemplo, los CAF forman reservorios de oxaliplatino en el TME del CRC, lo que aumenta la agresividad del tumor y la resistencia a la terapia[144], y los CAF inflamatorios que sufren senescencia tras la radioterapia promueven la resistencia a la terapia de los cánceres rectales, en parte mediante la exclusión de las células T citotóxicas de los tumores irradiados.[145] Curiosamente, este efecto podría revertirse mediante la administración del antagonista del receptor 1 de la interleucina, anakinra,[145], lo que condujo al inicio de un estudio de fase I de anakinra junto con la radioterapia neoadyuvante en el tratamiento del cáncer colorrectal localmente avanzado.[146] Además, los CAF subvierten la terapia anti-VEGF y anti-EGFR en las metástasis hepáticas del CRC al promover la angiogénesis tumoral y la resistencia a la muerte celular inducida por cetuximab, respectivamente.[139 147] Un mecanismo común por el cual los CAF confieren resistencia a la quimioterapia y otros fármacos antimitóticos es la inducción de un fenotipo de célula madre colónica de recuperación (revCSC) en las células tumorales.[148] Las revCSC son inducidas por señales del estroma, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), de forma dependiente de la proteína asociada a Yes (YAP), y se caracterizan por un fenotipo de ciclo celular lento y persistente a los fármacos.[148] En consecuencia, la inhibición de YAP revierte el fenotipo revCSC y tiene un efecto sinérgico con la quimioterapia.[148] Además, la inhibición de YAP reduce la expresión de las moléculas de control inmunitario, aumenta la expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en las células tumorales y dificulta la actividad de las células T reguladoras, lo que en su conjunto sugiere una posible sinergia entre la inhibición de YAP y la inmunoterapia.[149][152] Por último, el enriquecimiento de los clones dMMR dentro de los tumores heterogéneos de MMR representa una estrategia interesante para fomentar la inmunogenicidad del CRC. El enriquecimiento de los clones dMMR se puede lograr mediante el tratamiento con agentes quimioterapéuticos como el temozolomida (TMZ) y la 6-tioguanina, a los que las células tumorales dMMR muestran una mayor resistencia intrínseca que las células pMMR.[153] De hecho, el tratamiento de pacientes con CRC metastásico pMMR/MSS con TMZ dio lugar a mutaciones en los genes MMR, aumentó la carga mutacional tumoral y el tratamiento posterior de los pacientes que respondieron a TMZ con ICB de dosis bajas condujo a respuestas clínicas duraderas.[154 155] Cabe destacar que las células endoteliales similares a los fibroblastos dentro del estroma tumoral del glioblastoma atenúan la eficacia del tratamiento con TMZ y la pérdida genética del receptor del factor de crecimiento hepático c-Met en las células endoteliales tuvo un efecto sinérgico con el tratamiento con TMZ en un modelo de ratón,[156], lo que sugiere que la inhibición farmacológica de c-Met podría tener un efecto sinérgico con el tratamiento con TMZ y la ICB posterior en el CRC.
Superar la exclusión de las células T
Incluso cuando se monta una respuesta inmune adaptativa específica del tumor, las células T efectoras a menudo no se infiltran en los CRC en cantidades suficientes. Este fenómeno, denominado exclusión inmune, está mediado por las propias células tumorales, pero también por los componentes del estroma. Por ejemplo, son necesarios niveles adecuados de quimiocinas que atraigan a las células T, como el ligando de quimiocina (motivo C-X-C) 9 (CXCL9), CXCL10 y CXCL11, para la migración de las células T hacia los tumores, y el TGF-β, una citocina producida por los CAF y otras células del TME y molécula característica de los tumores CMS4, inhibe la producción de estos quimioatractantes.[157] Aparte de este efecto antiinflamatorio, el TGF-β es la principal citocina que activa a los fibroblastos para que adquieran un fenotipo miofibroblástico, es decir, un fenotipo productor de ECM y contráctil, lo que favorece la exclusión de las células T mediante la generación de barreras físicas y se asocia con un peor pronóstico en una multitud de entidades cancerosas.[158][160] Un estudio fundamental de 2018 demostró que el TGF-β contribuye a la exclusión inmune en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal y que la inhibición del receptor 1 de TGF-β mediante el fármaco galunisertib mejoró la infiltración tumoral de las células T, inhibió el crecimiento de las metástasis hepáticas y tuvo un efecto sinérgico con la terapia anti-PD-L1 para erradicar las lesiones establecidas.[161] La exclusión inmune por el TGF-β y otros mediadores también es un mecanismo importante de resistencia a la terapia con células CAR y otras terapias de transferencia de células adoptivas, y podría explicar en parte por qué estos tipos de inmunoterapias no han tenido éxito hasta ahora en el tratamiento de neoplasias sólidas como el CRC.[162 163] Otras explicaciones para esta falta de eficacia de las terapias CAR se proporcionan en las referencias.[163][166]
Superar la inmunosupresión
Por último, las poblaciones del estroma son fundamentales para establecer y mantener un nicho inmunosupresor que altera la función de las células T endógenas o transferidas adoptivamente que se infiltran. Por ejemplo, la pérdida de las moléculas de MHC de clase I (MHC-I) funcionales en las células tumorales debido a alteraciones genéticas o epigenéticas o a la regulación a la baja transcripcional se produce en el 30-40% de los tumores MSS y dificulta la muerte de las células tumorales dependiente de los antígenos por las células CD8+ T.[167] El TGF-β es capaz de regular a la baja el MHC-I, lo que sugiere que los CAF pueden promover la pérdida de MHC-I en el CRC.[168] Dado que las células tumorales deficientes en MHC-I aún pueden ser destruidas por las células asesinas naturales y las células T gamma delta (γδ),[169], es interesante señalar que las células T γδ pueden inclinarse hacia un subtipo regulador inmunosupresor positivo para IL-17 por el TGF-β microambiental y la IL-6 derivada de los CAF.[170 171] En contraste con las sólidas pruebas preclínicas de la sinergia del TGF-β y las inmunoterapias, varios estudios clínicos que investigaron posteriormente este enfoque combinatorio en el CRC metastásico y otras entidades tumorales fracasaron, lo que destaca la complejidad de traducir los resultados de los ratones a los humanos.[172] Una de las razones de la falta de eficacia podría ser la selección subóptima de pacientes según el estadio tumoral. Por ejemplo, un estudio reciente demostró que el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado podría ser un entorno potencial para la inhibición del TGF-β: aquí, la combinación de galunisertib y radiquimioterapia mostró una prometedora tasa de respuestas completas.[173] Además, la ICB facilita particularmente la destrucción de tumores pequeños y micrometástasis, en los que la positividad de PD-L1 y la infiltración de células T son mayores en comparación con las metástasis más grandes.[174] Esto sugiere el uso de la ICB en el entorno neoadyuvante y, de hecho, la ICB perioperatoria permitió la erradicación de micrometástasis después de la resección del tumor primario en un modelo de ratón de CRC pMMR/MSS.[174] Por el contrario, en el CRC metastásico humano en estadio IV, los mecanismos de inmunosupresión y exclusión están muy desarrollados y el direccionamiento de una sola molécula, como el TGF-β, podría no ser suficiente para revertir la inmunosupresión en ese entorno. En consecuencia, podría ser necesaria una combinación de, por ejemplo, agentes citotóxicos y/o proinflamatorios y el bloqueo del TGF-β para inducir una respuesta inmune antitumoral eficaz. Por ejemplo, el agonista del receptor 3 tipo Toll (TLR3) antiinflamatorio, el ácido poliinosínico:policitidílico (poly I:C), aumentó la respuesta inmune antitumoral en un modelo de ratón de CRC metastásico rico en estroma y una firma de expresión de genes relacionada con TLR3 se asoció con un mejor pronóstico de los pacientes con CRC rico en estroma.[175] Es importante destacar que los CRC pMMR/MSS, incluidos los tumores CMS4, albergan células T reactivas a neoantígenos,[176], lo que sugiere que las estrategias combinatorias para aliviar la inmunosupresión en estos tumores tienen un gran potencial. Cabe señalar que un enfoque interesante para superar la inmunosupresión es dirigir las células supresoras derivadas de la médula ósea, un tema que ha sido excelentemente revisado en otros lugares.[177]
Aumentar la inmunogenicidad tumoral e inducir una respuesta inmune antitumoral
Una baja carga mutacional tumoral y una débil neoantigenicidad son características típicas de los tumores pMMR/MSS. Existen varias estrategias para aumentar la producción de neoantígenos o fortalecer la respuesta hacia los antígenos existentes, que incluyen virus oncolíticos, vacunas contra antígenos tumorales y terapias genotóxicas. Como capa adicional de complejidad, las células del estroma pueden influir en el resultado de estas intervenciones de diversas maneras. Los virus oncolíticos infectan y destruyen selectivamente las células cancerosas, lo que les confiere un efecto terapéutico directo como agentes citotóxicos. Pero, aún más importante, pueden inducir una respuesta inmune adaptativa al liberar antígenos tumorales y virales de las células cancerosas que mueren.[127] Además, los virus oncolíticos pueden estar equipados con vectores que codifican para transgenes proinflamatorios o antiinmunosupresores, lo que, en teoría, promueve tanto la inmunogenicidad de las células tumorales como la inflamación intratumoral.[128] El virus vaccinia oncolítico pexastimogene devacirepvec (PexaVec), que contiene el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, una citocina proinflamatoria, como transgén, es capaz de dirigirse selectivamente a las células tumorales colorrectales e inducir la muerte celular inmunogénica.[128 129] En el mCRC pMMR/MSS, PexaVec mostró una actividad clínica modesta como monoterapia, así como en combinación con ICB.[129 130] Curiosamente, el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) derivado de los CAF atenuó la respuesta antiviral intrínseca en las células de cáncer de páncreas y sensibilizó los tumores pancreáticos a la terapia viral oncolítica in vivo, lo que sugiere que los tumores ricos en FGF2 y CAF podrían ser particularmente susceptibles a la terapia viral oncolítica.[131] Por el contrario, los CAF pueden socavar la terapia viral oncolítica al aumentar la expresión de las interferonas de tipo I y aumentar la respuesta antiviral en las células tumorales.[132] En línea con esto, los virus oncolíticos equipados con un activador de células T bispecífico contra el marcador de superficie de los CAF, la proteína de activación de fibroblastos (FAP), condujeron al agotamiento de las células FAP positivas del microambiente tumoral (TME), aumentaron la acumulación de células T tumorales y mostraron una actividad superior en comparación con el virus parental no equipado,[133 134], lo que sugiere que el agotamiento de subconjuntos específicos del estroma podría sinergizar con la terapia viral oncolítica. Las vacunas contra antígenos (neo-)tumorales específicos son otra herramienta poderosa para fortalecer la respuesta inmune adaptativa contra los tumores. En el cáncer de páncreas, una vacuna de ARN personalizada contra los neoantígenos tumorales predichos computacionalmente, autogene cevumeran, produjo tasas impresionantes de supervivencia libre de recurrencia (RFS) en los pacientes que respondieron a la vacuna.[135] Actualmente, autogene cevumeran se está probando en un ensayo global de fase II para el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal de alto riesgo en estadio 2 y estadio 3 (NCT04486378). Además, una vacuna anfífila dirigida a las mutaciones p.G12D y p.G12R de KRAS se ha probado recientemente en un estudio de fase I para el tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas y el CRC, y mostró una buena tolerabilidad y una eficacia prometedora.[136] Los datos preclínicos sugieren que la enzima productora de ROS, NOX4, en los CAF impide el éxito de la vacunación tumoral al excluir las células T en varios modelos de ratón de CRC.[137] Este efecto podría revertirse mediante la inhibición farmacológica de NOX4.[137] Aunque los datos clínicos cubren actualmente principalmente el tratamiento adyuvante de CRC primario localizado de alto riesgo, la inducción de una respuesta inmune antitumoral personalizada mediante la vacunación también podría ser una estrategia prometedora para los pacientes con mCRC. La combinación de quimioterapia genotóxica y radioterapia con inmunoterapia es un tercer enfoque para fomentar la activación inmune en el CRC pMMR/MSS y se basa en la premisa de que el tratamiento citotóxico daría lugar a inestabilidad genómica y muerte celular, lo que estimularía tanto la producción de neoantígenos como la elicitación de una respuesta inmune adaptativa que podría liberarse aún más mediante la ICB.[138] De hecho, varios estudios sugieren que los tratamientos citotóxicos y dirigidos exitosos se correlacionan con la susceptibilidad a la ICB.[139 140] Basándose en estos conocimientos, la mayoría de los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de la ICB en el CRC pMMR/MSS combinan tratamientos citotóxicos y/u otros tratamientos dirigidos con ICB,[141][143], y parece plausible que las estrategias que aumenten la susceptibilidad del tumor a las terapias convencionales sean beneficiosas para la inmunoterapia posterior. La capacidad de los CAF para promover la resistencia tumoral contra la terapia citotóxica está bien documentada. Por ejemplo, los CAF forman reservorios de oxaliplatino en el TME del CRC, lo que aumenta la agresividad del tumor y la resistencia a la terapia[144], y los CAF inflamatorios que sufren senescencia tras la radioterapia promueven la resistencia a la terapia de los cánceres rectales, en parte mediante la exclusión de las células T citotóxicas de los tumores irradiados.[145] Curiosamente, este efecto podría revertirse mediante la administración del antagonista del receptor 1 de la interleucina, anakinra,[145], lo que llevó al inicio de un estudio de fase I de anakinra junto con radioterapia neoadyuvante en el tratamiento del cáncer colorrectal localmente avanzado.[146] Además, los CAF subvierten la terapia anti-VEGF y anti-EGFR en las metástasis hepáticas del CRC al promover la angiogénesis tumoral y la resistencia a la muerte celular inducida por cetuximab, respectivamente.[139 147] Un mecanismo común por el cual los CAF confieren resistencia a la quimioterapia y otros fármacos antimitóticos es la inducción de un fenotipo de células madre colónicas de recuperación (revCSC) en las células tumorales.[148] Las revCSC son inducidas por señales del estroma, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), de forma dependiente de la proteína asociada a Yes (YAP), y se caracterizan por un fenotipo de ciclo celular lento y persistente a los fármacos.[148] En consecuencia, la inhibición de YAP invierte el fenotipo revCSC y sinergiza con la quimioterapia.[148] Además, la inhibición de YAP reduce la expresión de las moléculas de control inmunitario, aumenta la expresión del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en las células tumorales e impide la actividad de las células T reguladoras, lo que en su conjunto apunta a una posible sinergia de la inhibición de YAP y la inmunoterapia.[149][152] Finalmente, el enriquecimiento de los clones dMMR dentro de los tumores heterogéneos de MMR representa una estrategia interesante para fomentar la inmunogenicidad del CRC. El enriquecimiento de los clones dMMR se puede lograr mediante el tratamiento con agentes quimioterapéuticos como el temozolomida (TMZ) y la 6-tioguanina, a los que las células tumorales dMMR muestran una mayor resistencia intrínseca que las células pMMR.[153] De hecho, el tratamiento de pacientes con mCRC pMMR/MSS con TMZ dio lugar a mutaciones en los genes MMR, aumentó la carga mutacional tumoral y el tratamiento posterior de los pacientes que respondieron a TMZ con ICB de dosis bajas condujo a respuestas clínicas duraderas.[154 155] Cabe destacar que las células endoteliales similares a los fibroblastos dentro del estroma tumoral del glioblastoma atenúan la eficacia del tratamiento con TMZ y la pérdida genética del receptor del factor de crecimiento hepático c-Met en las células endoteliales sinergizó con el tratamiento con TMZ en un modelo de ratón,[156], lo que sugiere que la inhibición farmacológica de c-Met podría sinergizar con el tratamiento con TMZ y la ICB posterior en el CRC.
Superar la exclusión de las células T
Incluso cuando se monta una respuesta inmune adaptativa específica del tumor, las células T efectoras a menudo no se infiltran en los CRC en cantidades suficientes. Este fenómeno, denominado exclusión inmune, está mediado por las propias células tumorales, pero también por los componentes del estroma. Por ejemplo, son necesarios niveles adecuados de quimiocinas que atraigan a las células T, como la quimiocina (motivo C-X-C) ligando 9 (CXCL9), CXCL10 y CXCL11, para la migración de las células T hacia los tumores, y el TGF-β, una citocina producida por los CAF y otras células del TME y molécula característica de los tumores CMS4, inhibe la producción de estos quimioatractantes.[157] Aparte de este efecto antiinflamatorio, el TGF-β es la principal citocina que activa a los fibroblastos para que adquieran un fenotipo miofibroblástico, es decir, un fenotipo productor de ECM y contráctil, lo que favorece la exclusión de las células T mediante la generación de barreras físicas y se asocia con un peor pronóstico en una multitud de entidades cancerosas.[158][160] Un estudio fundamental de 2018 demostró que el TGF-β contribuye a la exclusión inmune en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal y que la inhibición del receptor 1 de TGF-β mediante el fármaco galunisertib mejoró la infiltración tumoral con células T, inhibió el crecimiento de las metástasis hepáticas y sinergizó con la terapia anti-PD-L1 para erradicar las lesiones establecidas.[161] La exclusión inmune por el TGF-β y otros mediadores también es un mecanismo importante de resistencia a la terapia con células CAR y otras terapias de transferencia de células adoptivas, y podría explicar en parte por qué estos tipos de inmunoterapias no han tenido éxito hasta ahora en el tratamiento de neoplasias sólidas como el CRC.[162 163] Otras explicaciones para esta falta de eficacia de las terapias CAR se proporcionan en las referencias.[163][166]
Superar la inmunosupresión
Por último, las poblaciones del estroma son fundamentales para establecer y mantener un nicho inmunosupresor que perjudica la función de las células T endógenas o transferidas adoptivamente que se infiltran. Por ejemplo, la pérdida de las moléculas de MHC de clase I (MHC-I) funcionales en las células tumorales debido a alteraciones genéticas o epigenéticas o a la regulación a la baja transcripcional se produce en el 30-40% de los tumores MSS y impide la muerte de las células tumorales dependiente de los antígenos por las células CD8+ T.[167] El TGF-β es capaz de regular a la baja el MHC-I, lo que sugiere que los CAF pueden promover la pérdida de MHC-I en el CRC.[168] Dado que las células tumorales deficientes en MHC-I aún pueden ser destruidas por las células asesinas naturales y las células T gamma delta (γδ),[169], es interesante señalar que las células T γδ pueden inclinarse hacia un subtipo regulador inmunosupresor positivo para IL-17 por el TGF-β microambiental y la IL-6 derivada de los CAF.[170 171] En contraste con la sólida evidencia preclínica de la sinergia del TGF-β y las inmunoterapias, varios estudios clínicos que investigaron posteriormente este enfoque combinatorio en el mCRC y otras entidades tumorales fracasaron, lo que destaca la complejidad de traducir los resultados de los ratones a los humanos.[172] Una de las razones de la falta de eficacia podría ser la selección subóptima de pacientes según el estadio tumoral. Por ejemplo, un estudio reciente demostró que el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado podría representar un entorno potencial para la inhibición del TGF-β: aquí, la combinación de galunisertib y radiquimioterapia mostró una prometedora tasa de respuestas completas.[173] Además, la ICB facilita particularmente la destrucción de tumores pequeños y micrometástasis, en los que la positividad de PD-L1 y la infiltración de células T son mayores en comparación con las metástasis más grandes.[174] Esto aboga por el uso de la ICB en el entorno neoadyuvante y, de hecho, la ICB perioperatoria permitió la erradicación de micrometástasis después de la resección del tumor primario en un modelo de ratón de CRC pMMR/MSS.[174] Por el contrario, en el CRC metastásico en estadio IV humano, los mecanismos de inmunosupresión y exclusión están muy evolucionados y el direccionamiento de una sola molécula, como el TGF-β, podría no ser suficiente para revertir la inmunosupresión en ese entorno. En consecuencia, podría ser necesaria una combinación de, por ejemplo, agentes citotóxicos y/o proinflamatorios y el bloqueo del TGF-β para inducir una respuesta inmune antitumoral eficaz. Por ejemplo, el agonista del receptor 3 tipo Toll (TLR3) proinflamatorio, el ácido poliinosínico:policitidílico (poli I:C), aumentó la respuesta inmune antitumoral en un modelo de ratón de CRC metastásico rico en estroma y una firma de expresión de genes relacionada con TLR3 se asoció con un mejor pronóstico de los pacientes con CRC rico en estroma.[175] Es importante destacar que los CRC pMMR/MSS, incluidos los tumores CMS4, albergan células T reactivas a neoantígenos,[176], lo que sugiere que las estrategias combinatorias para aliviar la inmunosupresión en estos tumores tienen un gran potencial. Vale la pena señalar que un enfoque interesante para superar la inmunosupresión es dirigir las células supresoras derivadas de la médula ósea, un tema que ha sido excelente y revisado en otros lugares.[177]
Conclusiones y perspectivas
Dada la larga trayectoria y los enormes esfuerzos en la investigación preclínica y clínica del CCRC, el progreso en el tratamiento, especialmente del CCRC avanzado pMMR/MSS, ha sido limitado y las tasas de supervivencia global de los pacientes con CCRC metastásico solo han aumentado modestamente, especialmente en los pacientes tratados en ensayos clínicos.[10] Esto se debe, en parte, a que solo se utilizan unos pocos marcadores moleculares, que reflejan las alteraciones genómicas o epigenómicas de las células cancerosas (por ejemplo, el estado de MMR, RAS, BRAF) en el tumor, para guiar las decisiones terapéuticas, mientras que los cambios cualitativos o composicionales en las células tumorales y del microambiente tumoral (TME) solo están empezando a ser reconocidos. La introducción de la ICB en la clínica supuso un avance para el tratamiento de los pacientes con CCRC metastásico dMMR/MSI-H, pero solo una pequeña minoría de la cohorte pMMR/MSS se benefició en los estudios clínicos. Por lo tanto, el descubrimiento y la validación clínica de nuevos biomarcadores predictivos para definir a aquellos pacientes con pMMR/MSS que se beneficiarán más de la ICB es fundamental. Las células inmunitarias y estromales dentro del TME del CCRC son determinantes importantes del éxito de la inmunoterapia, y los biomarcadores basados en el TME, como el índice inmunitario y sus derivados o las firmas estromales, probablemente serán un componente importante de la toma de decisiones terapéuticas futuras, identificando el subconjunto de pacientes con CCRC metastásico pMMR/MSS que se benefician de la ICB. Los métodos modernos de secuenciación unicelular y espacial, que han permitido investigar la composición de los CCRC primarios y metastásicos con una resolución sin precedentes, ayudarán a definir los estados celulares y las moléculas relevantes desde el punto de vista clínico. Además, el desarrollo de métodos para evaluar los biomarcadores del TME de forma no invasiva facilitará enormemente su introducción en la práctica clínica, y ya se están desarrollando los primeros conceptos para la imagenología no invasiva del TME en el CCRC, aunque todavía están lejos de la traslación clínica.[178 179] Además, el descubrimiento de nuevas dianas para manipular las células tumorales y del TME para una inmunoterapia eficaz será crucial para lograr remisiones a largo plazo y la curación de los pacientes con CCRC metastásico pMMR/MSS. Con este fin, es necesario desarrollar nuevos modelos y refinar los modelos in vitro e in vivo actuales que imiten más estrechamente las complejidades del CCRC pMMR/MSS, como los modelos tumorales basados en organoides y los ratones con un sistema inmunitario humanizado. Dada la enorme utilidad potencial de las estrategias inmunoterapéuticas, que incluyen la vacunación tumoral, las terapias basadas en células y la ICB, las plataformas preclínicas de alta calidad para estudiar las posibles sinergias con otras medidas terapéuticas facilitarán enormemente la investigación del CCRC. Creemos que el uso de estas plataformas para explorar las combinaciones y los enfoques secuenciales de diversas modalidades inmunoterapéuticas en combinación con terapias dirigidas al TME tiene un gran potencial y ayudará a personalizar las terapias que, en última instancia, permitan un control tumoral a largo plazo en los pacientes con CCRC metastásico MSS/pMMR.
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