El gen Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) es un receptor tirosina quinasa (RTK) con expresión restringida al sistema nervioso en desarrollo. La mayoría de los neuroblastomas expresa la proteína nativa ALK en la superficie celular y el ALK está uniformemente sobreexpresado en sarcoma rhabdomyosarcoma fusión-positivo y en subconjuntos de carcinoma colorrectal metastásico, melanoma, carcinoma ovárico y carcinoma mamario. Aquí, primero confirmamos que la RNA, proteína y expresión tumoral en la superficie celular del ALK está elevada en múltiples malignidades pediátricas y adultas con mínima expresión en tejidos normales infantiles. Luego demostramos que un anticuerpo humanizado dirigido al ALK conjugado a pirrolobenzodiazepina (CDX0239-PBD) es internalizado en líneas celulares de neuroblastoma que expresan ALK con citotoxicidad dependiente de la expresión en la superficie celular.
Finalmente, mostramos que CDX0239-PBD exhibe eficacia antitumoral potente incluyendo respuestas completas mantenidas en modelos xenograft de neuroblastoma derivados de pacientes y líneas celulares que expresan ALK, sarcoma rhabdomyosarcoma fusión-positivo y carcinoma colorrectal. Estos datos apoyan el desarrollo clínico de un anticuerpo-drug conjugado (ADC) de primera clase dirigido al ALK para múltiples malignidades pediátricas y adultas que expresan ALK.
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