Los tratamientos dirigidos para el cáncer colorrectal avanzado del subtipo microsatélite estable (MSS-CRC) continúan siendo un desafío clínico. Aquí mostramos que la muerte receptora 5 (DR5) está elevada tanto en cohortes de MSS como en cohortes de alta inestabilidad microsatélite (MSI-H) de cáncer colorrectal (CRC), destacando su potencial como objetivo clínico. Oba01, un conjugado anticuerpo-droga (ADC) en fase clínica que se dirige a DR5 y entrega el agente desensamblador de microtúbulos monometil auristatina E (MMAE), muestra una superior eficacia en líneas celulares de CRC, xenografts derivados del paciente y sus correspondientes organoides, independientemente del estado MSS o MSI-H. Importante es que nuestro análisis multiómico funcional revela que la vía del ciclo celular y los kinases dependientes de ciclina (CDK) son objetivos sinérgicos clave de la actividad tumoricida de Oba01.
Además, mostramos que Oba01 se sinergiza con el inhibidor CDK aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) abemaciclib en modelos in vivo relevantes para la clínica. Esta sinergia también se observa con otros inhibidores CDK, subrayando el potencial de combinar Oba01 con la inhibición CDK como estrategia terapéutica para CRC avanzado, particularmente el refractario subtipo MSS.
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