Macrófagos CAR con regulación de la vida útil, derivados de progenitores mieloides, para mejorar la terapia del cáncer colorrectal.

Las terapias celulares adoptivas para tumores sólidos se enfrentan a desafíos persistentes debido a la escasa infiltración tumoral y al microambiente inmunosupresor. Para superar estas limitaciones, se ha desarrollado una plataforma clínicamente escalable para generar macrófagos con receptores quiméricos de antígenos (CAR-HMs) a partir de progenitores mieloides transducidos con Hoxb8 regulado por tamoxifeno, logrando una eficiencia de transducción de CAR superior al 95% y una expansión de 60 veces en 10 días. Diseñados con un CAR específico para el cáncer colorrectal, dirigido contra el antígeno carcinoembrionario (CEA), estos Fc RI-CAR-HMs demostraron una potente actividad tumoricida (>80% de lisis de células de CRC in vitro), una profunda penetración en los tejidos (>100 µm en esferoides tumorales 3D) y una eficacia terapéutica significativa (89% de regresión tumoral in vivo). Los estudios mecanicistas demostraron que los Fc RI-CAR-HMs remodelaron el microambiente tumoral a través de la fagocitosis tumoral directa, el reclutamiento y la activación de las células T, y la mejora sinérgica de la terapia anti-PD-1 en modelos de cáncer colorrectal, mientras que un interruptor de suicidio integrado inducible de caspasa-9 (iCas9) aseguró la seguridad sin comprometer la persistencia a largo plazo.

Esta plataforma basada en progenitores no solo aborda los desafíos críticos de la fabricación, sino que también libera todo el potencial terapéutico de los CAR-macrófagos, cuya capacidad única para sinergizar con los inhibidores de los puntos de control proporciona un enfoque transformador para los tumores sólidos refractarios al tratamiento.