Las terapias de células T han transformado el tratamiento del cáncer. Aunque se ha demostrado que los glicanos superficiales desempeñan roles críticos en la regulación del desarrollo y función de las células T, si y cómo el glícabo (glycome) influye en la inmunidad tumoral mediada por células T sigue siendo un área de investigación activa. En este estudio, mostramos que el glícabo intratumoral de las células T se altera temprano en cáncer colorrectal humano, con cambios sustanciales en glicanos N ramificados. Demostramos que las células T CD8+ expresando glicanos N ramificados ?1,6-GlcNAc adoptaron un fenotipo agotado, marcado por un aumento en la expresión de PD1 y Tim3.
La eliminación mediante CRISPR-Cas9 de genes clave de transferasa glicosiltransferasa de rama reveló que Mgat5 desempeñó un papel destacado en el agotamiento de las células T. En ensayos basados en cultivo y estudios tumorales, la eliminación de Mgat5 en células T CD8+ resultó en una mejora en la destrucción celular cancerosa.
Estos hallazgos motivaron la evaluación de si la eliminación de MGAT5 en células T CAR anti-CD19 podría permitir esta modalidad terapéutica en un entorno de tumor sólido. Mostramos que las células T CAR anti-CD19 con knockout de MGAT5 inhibieron el crecimiento de tumores transducidos con CD19. Juntos, estos hallazgos muestran que los glicanos N ramificados mediados por MGAT5 regulan la función de células T CD8+ en cáncer y proporcionan una estrategia para mejorar la actividad antitumoral de células T nativas y CAR.
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