El gen ataxia-telangiectasia mutado (ATM) es fundamental para la reparación por recombinación homóloga (HR) y el control de los puntos de control del ciclo celular. Se reconoce cada vez más que las mutaciones patógenas de ATM están presentes en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) y se asocian con un mejor pronóstico, con una supervivencia casi el doble que en los casos con el gen ATM en su forma silvestre. La quimioterapia que daña el ADN, combinada con la inhibición de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), es eficaz en otros cánceres con deficiencia de HR, pero los datos en mCRC son limitados. Describimos cuatro pacientes con mCRC que presentan mutaciones germinales o somáticas de ATM con una alta frecuencia alélica de variantes (VAF).
Todos mostraron un beneficio clínico y radiográfico tras la quimioterapia que daña el ADN, incluidos los regímenes basados en platino y topoisomerasas, superando los controles históricos. En dos pacientes, la adición de la terapia con inhibidores de PARP (PARPi) se asoció con un control sostenido de la enfermedad. Estos casos ilustran la posible relevancia terapéutica de dirigir la deficiencia de HR en el cáncer colorrectal (CRC) con mutaciones de ATM. Esta serie subraya la sensibilidad del mCRC con mutaciones de ATM a la quimioterapia que daña el ADN y destaca el posible papel de los PARPi.
El beneficio terapéutico de los PARPi en estos pacientes no puede separarse por completo de la quimioterapia concomitante, y las respuestas observadas probablemente reflejen efectos combinados. No obstante, estos hallazgos sugieren una posible sinergia y justifican una mayor investigación de la inhibición de PARP, sola o en combinación, en una población de mCRC seleccionada mediante biomarcadores.
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