Un estudio de fase II de bevacizumab, irinotecán y capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente no tratado.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal confirmado histológicamente o citológicamente, que sea recurrente o metastásico, y que no sea susceptible de resección quirúrgica o radioterapia.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo) de >20 mm con técnicas convencionales o de >10 mm con tomografía computarizada helicoidal. Consulte la sección 11.2 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa ni tratamiento con un agente experimental para la enfermedad recurrente o metastásica. La quimioterapia previa en el entorno adyuvante para el cáncer colorrectal es aceptable. La cirugía o radioterapia previa para la enfermedad recurrente o metastásica es aceptable; sin embargo, los pacientes deben estar adecuadamente recuperados de los efectos de estos tratamientos. Deben haber transcurrido al menos 6 semanas desde una cirugía importante y 4 semanas desde cualquier radioterapia.
• Edad >18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de bevacizumab en combinación con capecitabina e irinotecán en pacientes <18 años, los niños quedan excluidos de este estudio.
• Esperanza de vida estimada de más de 3 meses.
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 (o Karnofsky >60%; consulte el Apéndice A).
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:

leucocitos ≥ 3.000/mcL recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL plaquetas ≥ 100.000/mcL hemoglobina ≥ 90 g/L bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x el límite superior de lo normal creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a los límites institucionales normales proteinuria < 2+ en la tira reactiva; los pacientes con ≥ 2+ de proteinuria en la tira reactiva en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben tener ≤ 1 g de proteína/24 horas.

• Deben realizarse investigaciones de imagen adecuadas, que incluyan radiografías de tórax y/o TC/RM de tórax/abdomen/pelvis u otras exploraciones según lo indique clínicamente, para documentar todos los sitios de la enfermedad, y deben realizarse dentro de los 28 días posteriores a la inclusión en el estudio.
• Los efectos de bevacizumab sobre el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los agentes antiangiogénicos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la duración del estudio y durante un período de cuatro semanas después de la interrupción de la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ del cuello uterino tratado de forma curativa u otras neoplasias sólidas tratadas de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• Los pacientes no pueden estar recibiendo otros agentes experimentales.
• Pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central.
• Cualquier condición que no permita el cumplimiento del protocolo del estudio.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal no controlada, tromboembolismo no controlado.
• Presencia de hipertensión no controlada y/o proteinuria. Los pacientes deben tener una presión arterial sistólica ≤ 150 mmHg y una presión arterial diastólica ≤ 100 mmHg, y deben estar tomando medicamentos para la presión arterial de forma estable en el momento de la inclusión en el estudio. Los pacientes en los que se detecte ≥ 1+ de proteinuria en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben tener < 500 mg de proteína/24 horas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o intolerancia atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a 5-fluorouracilo, irinotecán o bevacizumab.
• Las mujeres que estén embarazadas o amamantando quedan excluidas de este estudio porque bevacizumab es un agente antiangiogénico con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con bevacizumab, la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con bevacizumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes con VIH positivo que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes utilizados en este estudio. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular activa, es decir, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York, arritmia cardíaca grave que requiere medicación o enfermedad vascular periférica de grado II o superior. Además, los pacientes con trombosis arterial, infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares (accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT)) dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio quedarán excluidos.
• Pacientes que hayan tenido un procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio, o que se prevea la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio; procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia planificada para la enfermedad subyacente.
• Herida o úlcera grave que no cicatriza.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o intravenosos de dosis completa o agentes trombolíticos. Se permite que los pacientes que toman heparinas de bajo peso molecular participen en el estudio. Los pacientes con anticoagulación para el mantenimiento de la permeabilidad de catéteres intravenosos permanentes serán elegibles. Sin embargo, se debe controlar de cerca el INR si los pacientes están tomando anticoagulantes de dosis baja con este fin.
• Tratamiento continuo con aspirina (> 325 mg/día) u otros medicamentos que se sabe que predisponen a la ulceración gastrointestinal.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia previa en > 15% de la médula ósea (consulte el Apéndice D) o radiación pélvica estándar para el cáncer de recto.
• Pacientes con trastornos colónicos o de intestino delgado preexistentes en los que los síntomas no estén controlados, según lo indicado por el patrón de pretratamiento/línea de base de > 3 deposiciones blandas al día en pacientes sin colostomía o ileostomía. Los pacientes con colostomía o ileostomía pueden ser incluidos a discreción del investigador.
• Pacientes con obstrucción intestinal parcial o completa, malabsorción crónica conocida, colectomía total u otra cirugía abdominal importante que pueda dar lugar a una alteración sustancial de la absorción de los medicamentos orales.
• Pacientes con síndrome de Gilbert conocido.
• Pacientes a los que se les haya administrado fenitoína, fenobarbital, carbamazepina o cualquier otro fármaco anticonvulsivo inductor de enzimas (EIACD) dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento del estudio, o pacientes que no puedan o no estén dispuestos a interrumpir el uso de EIACD o cambiar a un EIACD no inductor al menos 7 días antes del primer tratamiento del estudio. Se permite el uso concomitante de gabapentina u otros EIACD no inductores.
• Pacientes que no puedan o no estén dispuestos a interrumpir el uso de hierba de San Juan (hypericum perforatum) al menos 14 días antes del primer tratamiento del estudio; pacientes que estén tomando fluconazol/ketoconazol en el momento del primer tratamiento del estudio.
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Aloinjertos de órganos que requieren terapia inmunosupresora.