Régimen de quimioterapia FOLFOX (5-FU, leucovorina, oxaliplatino) en el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente con enfermedad metastásica documentada en estudios de imagen diagnósticos.

2. Fase IB: El paciente debe tener KRAS de tipo salvaje.

3. Fase IB: Para el grupo de expansión, solo los pacientes con metástasis hepáticas \>/= 2,0 cm que sean susceptibles de biopsia percutánea guiada por TC o ecografía y que acepten realizarse 2 biopsias hepáticas serán elegibles.

4. Fase II: El paciente debe tener KRAS conocido (exón 1, codón 12, 13) o suficiente tejido tumoral disponible del tumor primario o del sitio metastásico para el análisis de mutación de KRAS [solo fase II].

5. El paciente debe haber presentado progresión previa con terapia sistémica para el cáncer colorrectal metastásico, sin límite en el número de regímenes previos. Para los pacientes en el grupo de la fase II, deben haber presentado progresión con 5-FU o capecitabina y oxaliplatino [pacientes con tumores con mutación de KRAS], y con cetuximab o panitumumab [pacientes con tumores con KRAS de tipo salvaje].

6. (Continuación del punto 5) Deben cumplirse los siguientes criterios para la progresión. • Se realizó una imagen basal 1 mes o menos antes de iniciar el régimen. • Intensidad promedio del tratamiento (número de ciclos recibidos/número de ciclos previstos en ausencia de retrasos) superior al 70 %. • Estudio de reevaluación que demuestre progresión 6 semanas o menos después de la última dosis de oxaliplatino e inhibidor de EGFR (si corresponde). • La progresión puede ser según los criterios RECIST o, con la aprobación del investigador, progresión clínica.

7. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito.

8. Edad \>/= 18 años para proporcionar un fenotipo oncológico uniforme de cáncer colorrectal de inicio en la edad adulta.

9. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1 (Apéndice E).

10. Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, definida como: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \>/= 1500/mm\^3; plaquetas \>/= 100 000/mm\^3; hemoglobina \>/= 9 g/dL (se puede realizar una transfusión para mantener o superar este nivel); bilirrubina total \</= 1,5 mg/dL; AST (SGOT)/ALT (SGPT) \</= 2,5 veces el límite superior normal (LSN) de la institución, o \</= 5 veces el LSN si se conocen metástasis hepáticas; · Depuración de creatinina \> 60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.

11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas previas al inicio de los medicamentos del estudio. El potencial de fertilidad se define como una mujer que no ha tenido la menopausia durante 12 meses o más o que no está esterilizada quirúrgicamente. Las pacientes deben aceptar practicar métodos anticonceptivos aceptables según lo indicado en el protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Participación reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la primera infusión de los fármacos del estudio en este estudio) o planificada en otro estudio de fármacos experimentales. Pacientes que hayan recibido cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia o cirugía mayor dentro de los 21 días previos a la primera infusión de los fármacos del estudio.

2. Pacientes que no se hayan recuperado a \</= grado 2 para la neuropatía o \</= grado 1 para otros efectos secundarios debido al tratamiento previo.

3. Pacientes con evidencia radiográfica de derrame pleural en los últimos 30 días previos a la inscripción.

4. Pacientes con metástasis cerebrales conocidas debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de los eventos neurológicos y otros eventos adversos.

5. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia o hombres y mujeres en edad reproductiva que no estén dispuestos a utilizar un método eficaz de control de la natalidad durante el tratamiento y durante 3 semanas después de la interrupción del tratamiento del estudio.

6. Pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.

7. Pacientes con antecedentes de trastornos hemorrágicos importantes no relacionados con el cáncer, que incluyen: trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand); trastornos hemorrágicos adquiridos diagnosticados en el último año (por ejemplo, anticuerpos anti-factor VIII adquiridos).

8. Pacientes que estén tomando actualmente los siguientes fármacos que generalmente se considera que tienen riesgo de causar torsades de pointes: haloperidol, metadona, amiodarona, sotalol, eritromicinas, claritromicina, cisaprida, clorpromazina, bepridil, droperidol, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina, quinidina, procainamida, disopiramida, ibutilida, dofetilida. Los sujetos que hayan interrumpido cualquiera de estos medicamentos deben tener un período de eliminación de al menos 5 días (o 14 días para la amiodarona) antes de la primera dosis de dasatinib.

9. Pacientes con tumores con KRAS de tipo salvaje con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a cetuximab, oxaliplatino, 5-FU, capecitabina o leucovorina que, anteriormente, no se hayan prevenido adecuadamente con medicamentos premedicantes.

10. Uso actual de warfarina a dosis completas (excepto cuando sea necesario para mantener la permeabilidad de catéteres intravenosos permanentes preexistentes). Para los sujetos que reciben warfarina para mantener la permeabilidad del catéter, la relación normalizada internacional (RNI) debe ser < 1,5.

11. Uso actual o reciente (< 2 semanas) de aspirina (a una dosis superior a 81 mg/día) o clopidogrel.

12. Síndrome congénito de QT largo diagnosticado o sospechado.

13. Cualquier antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes).

14. Reacción alérgica previa a un anticuerpo monoclonal humano.

15. Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la inclusión (\> 450 mseg) tanto en la corrección de Fridericia [QTc = QT/RR\^1/3] como en la de Bazett [QTc = QT/sqrtRR]. La corrección de Bazett se calcula automáticamente mediante los electrocardiogramas institucionales.

16. Cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas que podrían comprometer la participación en el estudio: hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica \>/= 140 y presión arterial diastólica \>/= 90), antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de mala adherencia a un régimen antihipertensivo. Angina inestable o angina estable que limita significativamente la actividad física normal. (La angina se produce al caminar de uno a dos bloques en terreno plano y al subir un tramo de escaleras en condiciones normales y a un ritmo normal).

17. Cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas que podrían comprometer la participación en el estudio: insuficiencia cardíaca congestiva de grado \>/= 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio; antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio; arritmia sintomática inestable que requiere medicación (los pacientes con arritmia auricular crónica, es decir, fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística, son elegibles); enfermedad vascular periférica clínicamente significativa; diabetes no controlada; infección activa o no controlada grave.

18. Antecedentes de otras enfermedades, disfunciones metabólicas, hallazgos en el examen físico o hallazgos en pruebas de laboratorio que sugieran razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco del estudio o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o que ponga al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

19. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.

20. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y/o de seguimiento.