Octreótido acetato e interferón alfa-2b recombinante o bevacizumab en el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino metastásico o localmente avanzado de alto riesgo.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener un carcinoma neuroendocrino irresecable metastásico o localmente avanzado, de grado bajo o intermedio.

• NOTA: el informe de patología debe indicar uno de los siguientes: carcinoide, carcinoma neuroendocrino de bajo grado o bien diferenciado, carcinoide atípico, carcinoma neuroendocrino de grado intermedio o moderadamente diferenciado; los pacientes con carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado, carcinoma neuroendocrino de alto grado, adenocarcinoid o carcinoide de células caliciformes no son elegibles; el paciente no debe tener metástasis óseas como único sitio de enfermedad; los pacientes con carcinoma medular de tiroides o carcinoma de células de los islotes no son elegibles; si el informe de patología indica solo carcinoma neuroendocrino, el subtipo de patología debe ser reconfirmado.
• En ocasiones, no es posible establecer el grado del tumor en el material de citología por aspiración con aguja fina (AAF); si se necesita una nueva biopsia, se debe obtener una biopsia con aguja gruesa siempre que sea posible.
• El paciente debe tener una enfermedad de alto riesgo, según lo definido por al menos uno de los siguientes:

• Enfermedad progresiva
• Síndrome carcinoide refractario durante el tratamiento con octreótido (definido por > 2 episodios de enrojecimiento/día o > 4 deposiciones/día)
• Histología atípica y más de 6 lesiones
• Carcinoide colorrectal metastásico; los pacientes con tumor carcinoide metastásico del ciego o apéndice no son elegibles, a menos que los tumores se ajusten a una de las otras categorías de alto riesgo (a, b o c anteriores)
• Carcinoide gástrico metastásico
• El paciente debe tener una enfermedad medible; la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) utilizada para la medición del tumor debe haberse completado dentro de los 28 días anteriores al registro; las radiografías, las exploraciones u otras pruebas para la evaluación de la enfermedad no medible deben haberse realizado dentro de los 42 días anteriores al registro; toda la enfermedad debe ser evaluada y documentada en el Formulario de Evaluación del Tumor de Línea Base; estas exploraciones también deben ser enviadas para la revisión central de radiología.
• Se requiere que las instituciones envíen las exploraciones de TC/RM y el tejido archivado para la revisión de la patología; además, se requiere que las instituciones soliciten el consentimiento adicional del paciente para el envío de las exploraciones de octreótido y el envío de sangre y el uso de tejido archivado para estudios correlativos.
• Si el paciente consiente el envío de las exploraciones de octreótido, el paciente también debe estar registrado en el Paso 2 del Registro.
• El paciente puede haber recibido hasta un régimen previo de quimioterapia citotóxica; deben haber transcurrido al menos 28 días desde la finalización de la terapia previa, y el paciente debe haberse recuperado de todos los efectos.
• El paciente puede haber recibido embolización de la arteria hepática; deben haber transcurrido al menos 28 días desde la embolización y debe haber enfermedad medible residual; la quimioembolización se considerará como un régimen de quimioterapia previo.
• El paciente no debe haber recibido previamente interferón, bevacizumab o cualquier otra terapia dirigida al VEGF o los receptores de VEGF.
• El paciente puede haber recibido previamente terapia dirigida al receptor del factor de células madre (c-kit), al homólogo 1 del oncogén leucémico murino de Abelson (abl), al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), a la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y a los receptores de somatostatina (no se considera para la quimioterapia citotóxica previa).
• Se permite la radiación previa; debe haber enfermedad medible; si las terapias previas incluyen radioterapia con péptidos, la(s) lesión(es) objetivo debe(n) haber mostrado progresión de la enfermedad; deben haber transcurrido al menos 28 días desde la finalización de la terapia previa, y el paciente debe haberse recuperado de todos los efectos.
• Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier cirugía previa; debe haber transcurrido una semana desde el momento de una cirugía menor y 4 semanas desde una cirugía mayor.
• Deben haber transcurrido al menos 21 días desde cualquier tratamiento previo con octreótido de depósito de liberación prolongada.
• El paciente debe tener un estado funcional de Zubrod de 0-2.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500/µl
• Hemoglobina > 8 g/dL
• Plaquetas > 100.000/µl
• Bilirrubina sérica < 1,5 x el límite superior normal (LSN) institucional
• Transaminasa glutámico oxalacética (SGOT) o transaminasa glutámico pirúvica (SGPT) sérica ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica < 1,5 mg/dL
• La proteína en orina debe ser evaluada mediante análisis de orina para la relación proteína/creatinina en orina (UPC); para una relación UPC > 0,5, se debe obtener una muestra de orina de 24 horas y el nivel debe ser < 1.000 mg para la inclusión del paciente; estos resultados deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro.

• Nota: la relación UPC de una muestra de orina es una estimación de la excreción de proteínas en orina de 24 horas; una relación UPC de 1 es aproximadamente equivalente a una excreción de proteínas en orina de 24 horas de 1 g.
• Los pacientes que no estén en tratamiento con anticoagulantes deben tener un tiempo de protrombina (TP) y un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,1 x LSN, obtenidos dentro de los 28 días anteriores al registro; los pacientes en tratamiento con anticoagulantes a dosis completa (warfarina o heparina de bajo peso molecular) son elegibles, siempre que se cumplan ambos de los siguientes criterios:

• El paciente tiene una relación normalizada internacional (RNI) dentro del rango (generalmente entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular.
• El paciente no tiene sangrado activo ni una condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado, como várices.
• El paciente no debe tener antecedentes o evidencia de enfermedad vascular periférica clínicamente significativa, como úlceras periféricas que no cicatrizan o claudicación.
• El paciente no debe tener antecedentes de tumor cerebral primario o metástasis cerebrales; no se requieren estudios de imagen cerebral para la elegibilidad si el paciente no tiene signos o síntomas neurológicos; si se realizan estudios de imagen cerebral, deben ser negativos para la enfermedad.
• El paciente no debe tener antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores al registro.
• El paciente no debe tener antecedentes en los últimos 5 años o presencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía que provoque sangrado espontáneo (en ausencia de traumatismo) que requiera una transfusión de concentrados de glóbulos rojos (CGR).
• El paciente no debe tener una herida, úlcera o fractura ósea que no cicatrice y que requiera tratamiento médico activo.
• El paciente no debe tener antecedentes recientes (dentro de los 6 meses anteriores al registro) de estos eventos tromboembólicos arteriales: accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
• Los pacientes con antecedentes de hipertensión deben tener una presión arterial bien controlada (presión arterial < 150/90) y estar en un régimen estable de terapia antihipertensiva.
• El paciente no debe tener hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia) ni ninguna otra causa de anemia hemolítica.
• El paciente no debe tener previsto utilizar ninguna otra quimioterapia, inmunoterapia, embolización de la arteria hepática, quimioembolización de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, otro procedimiento de ablación tumoral o radioterapia de forma concurrente durante el tratamiento con el protocolo.
• La paciente no debe estar embarazada ni amamantando, ya que el bevacizumab puede ser perjudicial para el feto y el recién nacido en desarrollo; los pacientes de ambos sexos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el tratamiento con el protocolo y hasta 6 meses después de la interrupción del bevacizumab.
• No se permite ninguna otra neoplasia previa, excepto por el cáncer de piel basal o carcinoma de células escamosas adecuadamente tratado, u otro cáncer in situ adecuadamente tratado, o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre durante cinco años.
• Todos los pacientes deben estar informados de la naturaleza investigacional de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices institucionales y federales.
• En el momento del registro del paciente, el nombre y el número de identificación (ID) de la institución tratante deben proporcionarse al Centro de Operaciones de Datos en Seattle para garantizar que la fecha actual (dentro de los 365 días) de la aprobación del comité de revisión institucional para este estudio se haya introducido en la base de datos.
• PASO 2 DEL REGISTRO - SUBESTUDIO SPECT
• El paciente debe estar registrado en el estudio principal.
• El paciente debe haber dado su consentimiento para el envío de las exploraciones de octreótido.
• Debe estar disponible una exploración de octreótido obtenida dentro de los 28 días anteriores al Paso 1 del Registro para su envío.