Ensayo de fase II del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclinas PD 0332991 en pacientes con cáncer.

Criterios de inclusión:

\- Características de la enfermedad:

Todos los sujetos: Todos los sujetos tratados bajo este protocolo presentarán, mediante documentación histológica, cáncer de uno de los siguientes tipos:

A. Cáncer de mama metastásico (7 triple negativo, 23 ER+ después de que se inscriban los primeros 15 pacientes en el grupo no CCND1; además, 10 HER2+ para la terapia combinada con trastuzumab y PD0332991) hasta un total de 55 pacientes. B. Cáncer colorrectal metastásico que presente la mutación KRAS o BRAF (15-30 pacientes). C. Cáncer avanzado o metastásico de esófago y/o estómago (15-30 pacientes). D. Tumores de células germinales no resecables y refractarios a la cisplatina (15-30 pacientes). E. Cualquier tipo de tumor si las pruebas de tejido resultan positivas para la amplificación de CCND1, la mutación de CDK4/6, la amplificación de CCND2 o cualquier otra alteración funcional en el punto de control G1/S. (15-30 pacientes).

\- Requisitos de biopsia: Para los sujetos con enfermedad accesible que permita realizar una biopsia: se obtendrá una biopsia antes del tratamiento y durante el ciclo 1 (mientras el paciente recibe el fármaco) para analizar los marcadores moleculares del ciclo celular y su inhibición.

• Los sujetos deberán tener más de 18 años.
• El sujeto debe presentar una enfermedad que pueda evaluarse mediante marcadores tumorales, exploración física o métodos radiológicos.
• El sujeto debe tener un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• El sujeto debe tener una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera: A. Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). B. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min, y C. Para los sujetos sin metástasis hepáticas: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN. D. Para los sujetos con metástasis hepáticas: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa ≤ 5 veces el LSN.
• Todos los tumores deben dar positivo en la prueba de expresión de Rb, excepto:

A. Tumores de mama metastásicos ER positivos (los datos actuales muestran que todos son Rb positivos). B. Cualquier tipo de tumor si las pruebas de tejido resultan positivas para la amplificación de CCND1, la mutación de CDK4/6, la amplificación de CCND2 o cualquier otra alteración funcional en el punto de control G1/S.

\- El sujeto debe tener una función medular adecuada, definida de la siguiente manera: A. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3. B. Plaquetas > 100.000/mm3 y C. Hemoglobina > 9 g/dL.

• El sujeto debe ser capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos aceptados durante el curso del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco o fármacos del protocolo.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la fase de selección. Se define como mujeres en edad fértil a las mujeres sexualmente maduras que no han sido sometidas a una histerectomía previa o que han presentado alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses.
• Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más se consideran que aún están en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a una quimioterapia, antiestrógenos u supresión ovárica previa.

Criterios de exclusión:

• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica de investigación) dentro de las 3 semanas (o nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas) antes de la primera dosis de PD 0332991. Los pacientes con tumores que sobreexpresan HER2 pueden recibir trastuzumab hasta el inicio de la terapia y pueden continuar recibiendo trastuzumab mientras reciben PD0332991.
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente de investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado de una toxicidad clínicamente significativa debido a una terapia previa (es decir, ha vuelto a la línea de base o al grado ≤ 1), con la excepción de la neurotoxicidad y la alopecia.
• El sujeto presenta metástasis cerebrales no tratadas o no controladas o evidencia de afectación leptomeníngea de la enfermedad, a menos que el sujeto tenga un teratoma, en cuyo caso podría ser elegible si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad.
• El sujeto presenta una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras:

1. infección activa o en curso.

2. diabetes mellitus.

3. hipertensión.

4. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los últimos 3 meses.

• El sujeto presenta un intervalo QT corregido basal (QTc) > 470 ms.
• El sujeto está embarazada o amamantando.
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: no se requiere una prueba de detección del VIH en la línea de base.
• El sujeto no puede o no está dispuesto a cumplir con el protocolo del estudio o a cooperar plenamente con el investigador o el representante designado.