RAD001 y AV-951 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario.

Para la parte de la Fase I:

Criterios de inclusión:

• Edad igual o superior a 18 años
• Confirmación histológica de una neoplasia gastrointestinal, limitada al cáncer de esófago, estómago, intestino delgado, hígado, vías biliares, vesícula biliar, páncreas, intestino grueso, apéndice, recto y ano.
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica
• Enfermedad que: a) haya recurrido o progresado tras la terapia estándar, b) para la cual no exista actualmente una terapia estándar, o c) para la cual el sujeto no sea candidato o no esté dispuesto a someterse a la terapia estándar. No hay límite en el número de regímenes previos recibidos por el paciente.
• ECOG Performance Status de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas
• Función orgánica adecuada, según lo especificado en el protocolo
• Se requieren al menos 4 semanas desde: a) el régimen previo de quimioterapia, b) inmunoterapia o terapia biológica, c) otros agentes experimentales y d) radioterapia.
• Se requieren al menos 4 semanas desde el tratamiento con bevacizumab
• Se requieren al menos 4 semanas desde la terapia hormonal sistémica previa o el tratamiento con inductores o inhibidores potentes de CYP3A4
• Si es mujer y en edad fértil, se requiere la documentación de una prueba de embarazo negativa antes de la inclusión.

Criterios de exclusión:

• Terapia previa con inhibidores de mTOR o VEGFR (se permite el tratamiento previo con bevacizumab).
• Metástasis del SNC clínicamente evidentes o meningitis carcinomatosa
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor.
• Diátesis hemorrágica activa o antecedentes de sangrado clínicamente significativo de grado 2 o superior dentro de los 3 meses previos a la inclusión
• Infección activa que requiera antibióticos
• Se excluyen los participantes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B o prueba de ADN-VHB positiva.
• Antecedentes de neumonitis intersticial o función pulmonar gravemente alterada, definida como una saturación de O2 del 88% o menos en reposo en aire ambiente
• Inmunocompromiso o uso crónico de medicamentos inmunosupresores
• Enfermedad psiquiátrica o médica grave no controlada
• Sujetos con heridas que no cicatrizan, úlceras pépticas activas o fracturas óseas que no han cicatrizado
• Proteinuria significativa, definida como una proteína en la tira reactiva de orina de 3+ o superior
• Neoplasia concurrente (distinta del cáncer de piel no melanoma) diagnosticada en los últimos 3 años o cualquier neoplasia actualmente activa
• Niveles elevados en ayunas de los siguientes: colesterol sérico, triglicéridos séricos y glucosa sérica
• Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia
• Malabsorción, vómitos o diarrea no controlados, o cualquier enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal y que pueda interferir con la absorción de los fármacos del estudio
• Incapacidad para tragar pastillas

Para la parte de la Fase II, solo se incluirán pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Para la parte de la Fase II:

Criterios de inclusión (Fase II):

• Edad igual o superior a 18 años
• Confirmación histológica de cáncer colorrectal
• Enfermedad en estadio IV
• Al menos un sitio de enfermedad medible según los criterios RECIST
• Recepción o intolerancia a una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina), irinotecán, oxaliplatino, bevacizumab y un anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab o panitumumab). Si el tumor de un paciente presentaba una mutación K-RAS positiva, no se requiere el tratamiento previo con cetuximab o panitumumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas
• Función orgánica adecuada, según lo especificado en el protocolo
• Se requieren al menos 3 semanas desde: (a) el régimen previo de quimioterapia, (b) inmunoterapia o terapia biológica, (c) otros agentes experimentales y (d) radioterapia. Cabe destacar que la radioterapia concomitante NO está permitida mientras el paciente esté en el protocolo.
• Se requieren al menos 3 semanas desde el tratamiento previo con bevacizumab
• Se requieren al menos 3 semanas desde la terapia hormonal sistémica previa o el tratamiento con inductores o inhibidores potentes de CYP3A4.
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil

Criterios de exclusión (Fase II):

• Terapia previa con inhibidores de mTOR o VEGFR (se permite el tratamiento previo con bevacizumab)
• Metástasis del SNC clínicamente evidentes o meningitis carcinomatosa, según lo determine el examen físico y los estudios de imagen
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, definida de la siguiente manera:

(A) Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, (B) Enfermedad coronaria sintomática o infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la inclusión, (C) Arritmias cardíacas no controladas con medicación, (D) Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los últimos 6 meses, (E) Accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses, (F) Hipertensión mal controlada, definida como presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg documentada en 2 mediciones consecutivas tomadas con al menos 24 horas de diferencia, (G) Enfermedad vascular periférica sintomática, definida como claudicación al caminar ≤ 1 manzana

• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor. Cirugía mayor definida como aquellas cirugías que requieren anestesia general
• Diátesis hemorrágica activa o antecedentes de sangrado clínicamente significativo de grado 2 o superior (hemoptisis, hematemesis, hematochezia o melena) dentro de los 3 meses previos a la inclusión
• Infección activa que requiera antibióticos
• Se excluyen los participantes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B o prueba de ADN-VHB positiva.
• Antecedentes de neumonitis intersticial o función pulmonar gravemente alterada, definida como una saturación de O2 menor o igual al 88% en reposo en aire ambiente.
• Inmunocompromiso o uso crónico de medicamentos inmunosupresores (se permite el uso de prednisona ≤ 10 mg diarios o el equivalente de un esteroide comparable, si lo considera necesario un investigador del estudio)
• Enfermedad psiquiátrica o médica grave no controlada
• Sujetos con heridas que no cicatrizan, úlceras pépticas activas o fracturas óseas que no han cicatrizado
• Proteinuria significativa, definida como una proteína en la tira reactiva de orina de 3+ o superior
• Neoplasia concurrente (distinta del cáncer de piel no melanoma) diagnosticada en los últimos 3 años o cualquier neoplasia actualmente activa.
• Niveles elevados en ayunas de los siguientes: colesterol sérico, triglicéridos séricos y glucosa sérica.
• Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia
• Malabsorción, vómitos o diarrea no controlados, o cualquier enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal y que pueda interferir con la absorción de los fármacos del estudio
• Incapacidad para tragar pastillas