Estudio de fase I de cetuximab con RO4929097 en cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo) de \>= 20 mm con técnicas convencionales o de \>= 10 mm con tomografía computarizada helicoidal.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa para la enfermedad metastásica; se permite la terapia previa con anticuerpos anti-EGFR siempre y cuando el paciente no haya requerido reducciones de la dosis del anticuerpo anti-EGFR debido a una mala tolerabilidad.
• Esperanza de vida mayor de 3 meses.
• Estado funcional ECOG \<= 2 (Karnofsky \>= 60 %).
• Leucocitos \>= 3.000/mcL.
• Recuento absoluto de neutrófilos \>= 1.500/mcL.
• Plaquetas \>= 100.000/mcL.
• Hemoglobina \>= 9 g/dL.
• Bilirrubina total dentro de los límites normales institucionales si no hay metástasis hepáticas.
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal institucional si hay metástasis hepáticas.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) \<= 2,5 veces el límite superior normal institucional si no hay metástasis hepáticas.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 veces el límite superior normal institucional si hay metástasis hepáticas.
• Creatinina dentro de los límites normales institucionales O aclaramiento de creatinina \>= 60 mL/min/1,73 m² para pacientes con niveles de creatinina superiores al rango normal institucional.
• Para la fase I de expansión de dosis, el tumor debe ser KRAS wildtype.
• Debe haber disponible un bloque tumoral o 20 portaobjetos sin teñir para estudios correlativos.
• Los efectos de RO4929097 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada son desconocidos; por esta razón y porque se sabe que los inhibidores de la vía de señalización de Notch, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar dos métodos anticonceptivos (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante 12 meses después de la participación en el estudio, la paciente debe informar inmediatamente al médico tratante.

• Se requiere que las mujeres en edad fértil tengan una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas antes de la primera dosis de RO4929097 (suero o orina); se realizará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio, dentro de las 24 horas previas a la administración de RO4929097; una prueba de orina positiva debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero; antes de la dispensación de RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que el paciente comprende el potencial teratogénico de RO4929097.
• Las pacientes de sexo femenino en edad fértil se definen de la siguiente manera:

• Pacientes con menstruación regular.
• Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que utilizan un método anticonceptivo que impide el sangrado por abstinencia.
• Mujeres que se han sometido a ligadura de trompas.
• Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

• La paciente se ha sometido a histerectomía abdominal total con salpingo-ooforectomía bilateral o ooforectomía bilateral.
• Se ha confirmado médicamente que la paciente está en menopausia (sin menstruación) durante 24 meses consecutivos.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar pastillas.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado a un grado 1 o menos de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas, con la excepción de la alopecia y la neuropatía.
• No se permite que los pacientes estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de los eventos neurológicos y otros eventos adversos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes (anticuerpos anti-EGFR) utilizados en el estudio.
• Los pacientes que toman medicamentos con un índice terapéutico estrecho que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluido el warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles.
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 y un inductor de la actividad enzimática CYP3A4. Se debe tener precaución al administrar RO4929097 de forma concurrente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que estén tomando medicamentos concomitantes que sean inductores/inhibidores o sustratos potentes de CYP3A4 deben cambiarse a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si no se puede cambiar a los pacientes a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio.
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra afección que interfiera con la absorción intestinal; los pacientes deben ser capaces de tragar tabletas.
• Pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas, definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de una suplementación electrolítica adecuada, están excluidos de este estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, antecedentes de torsades de pointes, arritmia cardíaca significativa que no sea fibrilación auricular crónica estable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RO4929097 es un agente inhibidor de la vía de Notch con potencial teratogénico o abortivo; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes durante la lactancia debido al tratamiento de la madre con RO4929097, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con RO4929097; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH positivo que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con RO4929097; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia mielosupresora.
• Cardiovascular: QTcF basal > 450 mseg (masculino) o QTcF > 470 mseg (femenino).
• Los pacientes cuyo tumor contiene una mutación en KRAS no son elegibles para la fase I de expansión de dosis del estudio.
• Pacientes con exposición previa a inhibidores de la γ-secretasa.
• Pacientes con otra neoplasia maligna activa.
• Pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que se sabe que prolongan el QTc.